用作IRAK抑制剂的杂芳基化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及作为IRAK抑制剂的通式(I)所示的化合物及药学上可接受的盐。

Heteroaryl compounds used as IRAK inhibitors and their uses

The invention relates to compounds and pharmaceutical acceptable salts as general inhibitors of IRAK inhibitors (I).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作IRAK抑制剂的杂芳基化合物及其用途相关申请本专利申请要求于2015年9月18日提交的的美国临时专利申请第62/220,307号的优先权，上述专利申请的全部内容纳入作为参考。
本专利技术提供作为IRAK抑制剂的通式(I)所示的化合物、以及它们在治疗癌症和与IRAK过度表达有关的其他疾病(包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎)中的用途。专利技术背景激酶催化蛋白质、脂类、糖类、核苷类和其他细胞代谢产物的磷酸化，并且在真核细胞生理学的所有方面发挥关键作用。特别是，蛋白激酶和脂类激酶参与响应于细胞外介质或刺激(例如生长因子、细胞因子或趋化因子)来控制细胞的活化、生长、分化和生存的信号转导事件。一般而言，蛋白激酶被分类成两组，优先地磷酸化酪氨酸残基的组以及优先地磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的组。激酶是抗炎药开发的重要治疗靶点(Cohen，2009年.CurrentOpinioninCellBiology21,1-8)，例如涉及适应性免疫应答和天然免疫应答的和谐结合的激酶。令人特别感兴趣的激酶靶点是IRAK家族的成员。白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)关键地涉及对控制炎症的细胞内信号转导网络的调节(Ringwood和Li，2008年.Cytokine42，1-7)。IRAK在许多细胞类型中得到表达并且可以介导来自各种细胞受体(包括toll样受体(TLR)的信号。IRAK4被认为是在白细胞介素-1(IL-1)受体和除TLR3外的所有toll样受体(TLR)的下游被活化的最初蛋白激酶，并且通过IRAKI的快速活化和IRAK2的较慢活化而在先天免疫系统中启动信号转导。IRAKI是首先通过对与IL-1I型受体共同免疫沉淀的IL-1依赖性激酶活性的生物化学纯化而确认(Cao等人，1996年.Science271(5252)：1128-31)。IRAK2是通过在人表达序列标签(EST)数据库搜索与IRAKI同源的序列而得到确认(Muzio等人，1997年.Science278(5343)：1612-5)。IRAK3(也称为IRAKM)是使用对具有通过筛选人植物凝集素活化外周血白细胞(PBL)CDNA库而发现与IRAKI显着同源性的多肽进行编码的小鼠EST序列而得到确认(Wesche等人，1999.J.Biol.Chem.274(27)：19403-10)。IRAK4是利用IRAK样序列的数据库搜索和通用cDNA库的PCR而确认(Li等人，2002年.Proc.Natl.Acad.Sc1.USA99(8)：5567-5572)。表达IRAK4的催化无活性突变体而不是野生型激酶的小鼠对由若干TLR激动剂所引发腐败性休克完全耐受，并且它们在对IL-1的响应中受损害。由于遗传缺陷而缺乏IRAK4活性的儿童易发生由脓生成菌所引起的复发感染。IRAK-依赖性TLR和IL-1R似乎对于针对一些脓生成菌的儿童免疫力是至关重要的，但在针对成年人大部分感染的保护性免疫中却发挥多余的作用。因此，IRAK4抑制剂可用于治疗成年人的慢性炎症性疾病，并且不使他们对细菌和病毒感染太敏感(Cohen，2009年.CurrentOpinioninCellBiology21,1-8)。先已开发强效IRAK4抑制剂(Buckley等人，2008年.BioorgMedChemLett.18(12)：3656-60)。IRAKI对于IRF7的TLR7介导和TLR9介导活化和干扰素-a(IFN-α)的生成是必不可少的，这表明IRAKI抑制剂可用于系统性红斑狼疮(SLE)的治疗。IRAK2在IRAK4的下游被活化并且在促炎性细胞因子生成中发挥作用。因此，IRAK2抑制剂可用于炎症性疾病。
技术实现思路
根据本专利技术的一个方面，提供通式(I)的化合物，及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐、水合物和立体异构体，其中环X、Z、R、R1、R2，R3、R4、Ra和p如下文所定义和实施例所描述那样。根据本专利技术的另一方面，提供适用于治疗和/或预防与IRAK有关的疾病的通式(I)的化合物。根据本专利技术的另一方面，提供能够调节(特别是抑制)IRAK在哺乳动物，尤其是人，的疾病状态中的活性或功能的化合物。根据本专利技术的另一方面，提供用于治疗和/或预防疾病的方法，该疾病是选自自身免疫、炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌和病毒感染、过敏反应、哮喘、胰腺炎、多器官功能衰竭、肾脏病、血小板聚集、癌症、移植、精子活力、红细胞缺乏、移植物排斥、肺损伤、呼吸疾病和缺血性病症。根据另一方面，本专利技术提供对IRAK-4和/或IRAK-1具有选择性的通式(I)的化合物。根据另一方面，本专利技术提供对IRAK-4和IRAK-1具有选择性的通式(I)的化合物。某些实施例的详细描述1.本专利技术化合物的一般定义在某些方面，本专利技术提供IRAK抑制剂。在一些实施方案中，这样的化合物包括以本文描述的通式表示的那些或其药学上可接受的盐，其中定义和描述了各变量。2.化合物和定义本专利技术的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本专利技术来说，化学元素是根据元素周期表(thePeriodicTableoftheElements)(化学文摘社版本(CASversion)，化学与物理手册(HandbookofChemistry和Physics)，第75版)来识别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(OrganicChemistry)”(托马斯·索瑞尔(ThomasSorrell)，大学自然科学图书公司(UniversityScienceBooks)，索萨利托(Sausalito)：1999)和“马奇高等有机化学(March′sAdvancedOrganicChemistry)”(第5版，编辑：史密斯(SmitH,M.B.)和马奇(MarcH,J.)，约翰威立父子出版公司(JohnWiley&Sons)，纽约(NewYork)：2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。除非另外说明，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，并且在一些实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族的单环C3-C6烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。示例性脂族基团是直链或支链的取代的或未取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。术语“低级卤代烷基”指的是含有一个或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I所示的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.18 US 62/220,3071.通式I所示的化合物，或药学上可接受的盐，式中：是具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的附加杂原子的3-7元含氮的杂环或杂芳环；每个Ra独立地是-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或者-N(R)2；环X是C3-10芳基；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；稠合的C3-10芳基；稠合的5-10元饱和或部分不饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的5-10元杂环；或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的5-10元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；R1是-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R,或者-N(R)2；R2是-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或者-N(R)2；R3是-R或-卤代烷基；R4是-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或者-N(R)2；Z是N或CR；每个R独立地是氢，C1-6脂族基团，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；以及p是0、1、2、3、4或者5；其中当环X是苯基，Z是N，R1是R2是H，R3是正丙基，且R4是H，那么不是2.如权利要求1所述的化合物、其中是吡咯烷酮、噁唑烷酮、咪唑烷酮、二氢三唑酮、哌啶酮、四氢嘧啶酮、吗啉酮、噁嗪酮、哌嗪酮、硫代吗啉酮、噻嗪烷二氧化物、吡啶酮、哒嗪酮、氧杂氮杂环庚酮、二氮杂环庚酮、二氮杂双环[3.1.1]庚酮、二氮杂双环[3.2.1]辛酮、二氮杂双环[3.2.2]壬酮、或氧杂氮杂双环[3.2.1]辛酮。3.如权利要求1所述的化合物，其中选自下列基团：4.如权利要求1所述的化合物，其中环X是任选经取代的C3-10芳基；任选经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；任选经取代的稠合的C3-10芳基；任选经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的5-10元单环杂芳环。5.如权利要求4所述的化合物，其中环X是苯基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·乔兰德勒布伦，R·兰，A·陈，R·C·克拉克，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE