新的膜铁转运蛋白抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的新的化合物，

New membrane iron transporter inhibitor

The invention relates to a new compound of the general formula (I),

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的膜铁转运蛋白抑制剂
简介本专利技术涉及通式(A-I)的新的化合物、包含其的药学组合物以及其作为医药品的用途，特别是其作为膜铁转运蛋白抑制剂的用途，更特别地是用于预防和/或治疗由缺乏铁调素(hepcidin)导致的疾病或铁代谢障碍(例如尤其是铁过载状态，例如尤其是地中海贫血(thalassemia)和血色素沉着症(hemochromatosis))的用途。
技术介绍
铁是几乎所有生物的必需微量元素，尤其与生长和血液形成相关。铁代谢的平衡在此情况下主要以从老化的红细胞中的血红蛋白回收铁的水平和十二指肠对膳食中铁的吸收来调节。释放的铁通过肠，尤其通过特定的运输系统(DMT-1，膜铁转运蛋白)来摄取，被转运到血液循环中，并由此输送到适当的组织和器官(转铁蛋白，转铁蛋白受体)。在人体中，元素铁是非常重要的，特别是对于氧运输、氧摄取、细胞功能，例如粒线体电子传递、认知功能等等以及最终对于整个能量代谢都是很重要的。平均来说，人体含有4至5g铁，其存在于酶、血红蛋白和肌红蛋白中，而且以铁蛋白(ferritin)和含铁血黄素(hemosiderin)的形式贮存或储存铁。大约一半的此类铁，约2g，是以血红素铁存在的，其结合在红细胞的血红蛋白中。由于这些红细胞仅具有有限的寿命(75-150天)，因此必须连续形成新的红细胞且老的红血球降解(每秒形成超过两百万个红细胞)。这种高的再生能力通过巨噬细胞吞噬老化的红细胞，并将它们裂解，并因此将由此获得的铁再循环用于铁代谢而实现。红细胞生成所需的铁，每天约25mg，大部分以这种方式提供。成人的每日铁需求介于0.5至1.5mg之间，婴儿和怀孕期间的妇女则每日需要2至5mg铁。每日铁损耗，例如通过皮肤和上皮细胞的脱落是极低的。铁损耗的增加发生在，举例来说，女性月经出血期间。一般而言，失血会显著地减少铁水平，因为每2ml血液流失约1mg铁。在健康成人中，约1mg铁的正常每日损耗通常通过每日的食物摄取替代，从而使每日铁需求再次平衡至适当的水平。铁水平由吸收存在于食物中的铁来调节，吸收率在介于6和12％之间，在缺铁的情况下至多25％。吸收率由生物根据铁需求和铁储存的规模来调节。在该过程中，人的机体既利用二价铁离子也利用三价铁离子。通常，铁(III)化合物在足够酸的pH值下溶解于胃中，从而可供吸收。铁的吸收通过小肠上部的黏膜细胞来进行。在该过程中，三价非血红素铁首先在肠细胞膜中，举例来说，通过铁还原酶(膜结合的十二指肠细胞色素b)被还原为Fe(II)以供吸收，从而使其随后能够通过转运蛋白DMT1(二价金属转运体1)的方式被转运至肠细胞中。相对地，血红素铁穿过细胞膜进入肠上皮细胞而无任何改变。在肠上皮细胞中，铁或者作为贮存铁储存在于铁蛋白中，或者通过转运蛋白膜铁转运蛋白释放到血液中。铁调素(hepcidin)在此过程中扮演核心角色，因为它是铁吸收的关键调节因子。通过膜铁转运蛋白转运到血液中的二价铁通过氧化酶(血浆铜蓝蛋白(ceruloplasmin)、膜铁转运辅助蛋白(hephaestin))转换成三价铁，三价铁随后通过转铁蛋白被转运到机体中的相关位置(见，举例来说，"Balancingacts:molecularcontrolofmammalianironmetabolism".M.W.Hentze,Cell117,2004,285-297.)。哺乳动物机体不能主动排出铁。铁代谢基本上由铁调素通过从巨噬细胞、肝细胞和肠上皮细胞中铁的细胞释放来控制。铁调素是肝中产生的肽类激素。尽管已发现氨基端缩短的两种形式，铁调素-22和铁调素-20，但是主要的活性形式具有25个氨基酸(见，举例来说：“Hepcidin,akeyregulatorofironmetabolismandmediatorofanaemiaofinflammation”.T.Ganz,Blood,102,2003,783-8)。铁调素对通过肠和通过胎盘吸收的铁以及从网状内皮系统释放的铁起作用。在体内，铁调素在肝中由所谓的前铁调素所合成，前铁调素由所谓的HAMP基因所编码。调节铁调素的形成与机体铁水平直接相关，即假使机体有足够的铁和氧供应，则形成较多的铁调素，假使铁和氧的水平低，或者在红细胞生成增加的情况下，则形成较少的铁调素。在小肠黏膜细胞和巨噬细胞中，铁调素和转运蛋白膜铁转运蛋白结合，其通常将吞噬回收的铁从细胞内部运输至血液中。转运蛋白膜铁转运蛋白是由571个氨基酸组成的跨膜蛋白，其形成于肝、脾、肾、心脏、肠和胎盘中。特别是，膜铁转运蛋白定位于肠上皮细胞的基底外侧膜中。以这种方式结合的膜铁转运蛋白于是将铁输出至血液中。在此情况下，膜铁转运蛋白最有可能转运作为Fe2+的铁。假使铁调素结合至膜铁转运蛋白，则膜铁转运蛋白被转运至细胞内部，在该处其发生分解，使得从细胞中吞噬回收的铁的释放随后几乎完全被阻断。假使该膜铁转运蛋白，举例来说，由铁调素失活，使得不能输出储存在黏膜细胞中的铁，所储存的铁就经由粪便随着细胞的自然脱落而损失。当膜铁转运蛋白，举例来说，由铁调素失活或抑制时，在肠中的铁吸收因此减少。此外，膜铁转运蛋白显著地定位在网状内皮系统(RES)，巨噬细胞也属于该系统。当铁代谢受到慢性炎症损害时，铁调素在此扮演重要角色。在发炎的情况下，尤其是增加白细胞介素-6，会引发铁调素水平的增加。结果，更多铁调素结合至巨噬细胞的膜铁转运蛋白，于是阻断储存铁的释放，最终导致炎症性贫血(ACD或AI)。另一方面，假使血清铁水平降低，则肝脏的肝细胞中的铁调素生成减少，使得释放更少的铁调素，据此更少的膜铁转运蛋白被失活，而容许更大量的储存铁运输到血清中。由此显而易见的是，铁调素-膜铁转运蛋白系统直接调节铁代谢，铁调素调节机制的紊乱因此对机体的铁代谢具有直接效应。原则上，铁调素-膜铁转运蛋白调节机制通过两个以下相反的原理起作用：一方面，铁调素的增加导致膜铁转运蛋白的失活，于是阻断了储存铁从细胞释放到血清中，于是降低了血清铁水平。在病理情况下，血清铁水平降低导致血红素水平降低，红细胞生成降低，于是导致缺铁性贫血。另一方面，铁调素的减少导致活性膜铁转运蛋白的增加，于是容许储存铁加强释放并加强，譬如从食物中，铁的摄取，于是增加了血清铁水平。在病理情况下，铁水平的增加导致铁过载。铁的过载状态和疾病的特征在于铁水平过量。当中，问题出在导致非转铁蛋白结合铁(NTBI)的血清铁水平过量。NTBI被器官迅速地非特异性摄取，导致铁在组织和器官中积累。铁过载导致许多疾病和不需要的医疗状况，包括心脏、肝脏和内分泌的损害。再者，在罹患神经退化性疾病中，例如，举例来说，在阿兹海默症和帕金森氏症的患者中观察到铁在脑中的积累。作为过量游离铁的尤其有害的方面，必须提到不需要的自由基形成。特别是，铁(II)离子催化形成活性氧族(ROS)(特别是通过芬顿反应(Fentonreaction)。这些ROS导致DNA、脂质、蛋白质和碳水化合物的损害，其在细胞、组织和器官中具有深远的效应。ROS的形成是众所周知的并在文献中描述为是导致所谓的氧化应激的原因。用于治疗铁过载的迄今建立良好的现有方法是基于增加的铁从体内移除来减少血清中铁的量的概念。在其他方面健康的人体上的最早已知且仍然常规的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种根据式(A‑I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.23 EP 15191176.5;2015.10.23 EP 15191179.91.一种根据式(A-I)的化合物其中Het-2为具下式的任选地取代双环杂芳基其中*表示接至A2的结合位点及R4表示1、2或3个任选的取代基，其可独立地选自由下列构成的群组-卤素，-氰基，-任选地取代烷基，-任选地取代烷氧基，及-羧基；X1为C、N、S或O；X2为C或N；X3为C、N、S或O；及X4为C、N或S前提是存在1至3个杂原子X，且其中X1、X3和X4，当具有C或N的意义时，可携带进一步的取代基；R1选自由下列构成的群组-氢及-任选地取代烷基；Cycl选自由下列构成的群组-取代芳基以及-取代或未取代的杂芳基；Q为-氢，或-C1-C4-烷基，其可和Cycl形成稠合的5-或6-元环；n为0或1至8的整数，优选地n为0或1至4，优选地n为0、1、2或3；A1为-任选地取代烷二基；A2为-任选地取代烷二基或-一直接键；R3为-氢，或-任选地取代烷基；或A1和R3与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-至6-元单-或双环；或R3和A2与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-至7-元环；以及Y2为C或N，其中-两个Y2可为C或-一个Y2可为N而一个Y2可为C；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1的化合物，其具有式(A-II)或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2的化合物，其中Cycl为取代或未取代的杂芳基，或其药学上可接受的盐。4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中Cycl为取代或未取代的杂芳基，其选自取代或未取代的吡啶基，形成根据式(A-IIIa)或(A-IIIb)的化合物其中R5表示1至4个任选的取代基，其可独立地选自由下列构成的群组-卤素，优选地为F和Cl，-任选地取代烷基，优选地为甲基，三氟甲基、羟甲基，-羟基，-烷氧基，优选地为甲氧基，-氧代基(＝O)，形成具下式的取代吡啶基基团-氨基，例如–NH2、单-或二烷氨基，优选为二烷氨基-氨基羰基，优选地为NH2-(C＝O)-，-氰基，及-杂环基，优选地为吗啉基，或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求4的化合物，其具有式(A-IVa)或(A-IVb)或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求4或5的化合物，其中R5表示1至3个取代基，其可独立地选自由下列构成的群组-卤素-任选地取代烷基，-羟基，及-烷氧基，-或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求6的化合物，其中R5表示1个取代基，其选自由下列构成的群组-卤素-任选地取代烷基，-羟基，及-烷氧基，或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求5至7中任一项的化合物，其具有式(A-IVc)或(A-IVd)或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求5至8中任一项的化合物，其中R5选自由下列构成的群组-卤素及-任选地取代烷基，或其药学上可接受的盐。10.根据权利要求5至9中任一项的化合物，其中R5选自卤素，或其药学上可接受的盐。11.根据权利要求10的化合物，其中R5选自Cl和F，优选地，R5为F，或其药学上可接受的盐。12.根据权利要求1或2的化合物，其中Cycl为芳基，其由选自由下列构成的群组的1至3个取代基取代-羟基，-卤素，-氰基，-任选地取代烷基，-任选地取代氨基，-任选地取代酰基，-任选地取代烷氧基，-任选地取代芳氧基，-任选地取代杂环氧基，-任选地取代芳基，及-任选地取代杂环基；或其药学上可接受的盐。13.根据权利要求12的化合物，其中Cycl为取代苯基，形成根据式(A-Va)或(A-Vb)的化合物其中R6表示1、2或3个取代基，其独立地选自由下列构成的群组-羟基，-卤素，-氰基，-任选地取代烷基，-任选地取代氨基，-任选地取代酰基，-任选地取代烷氧基，-任选地取代芳氧基，-任选地取代杂环氧基，-任选地取代芳基，及-任选地取代杂环基；或其药学上可接受的盐。14.根据权利要求12或13的化合物，其中R6表示如权利要求12定义的1或2个取代基，或其药学上可接受的盐。15.根据权利要求13或14的化合物，其中R6表示选自如权利要求12定义的群组的1个取代基，或其药学上可接受的盐。16.根据权利要求13至15中任一项的化合物，其中R6选自由下列构成的群组-羟基，-卤素，优选地为F和Cl，-氰基，-任选地取代烷基，-任选地取代氨基，例如(-NH2)或单-或二烷氨基，优选为二甲氨基，-任选地取代烷氧基，优选地为甲氧基、二-氟甲氧基和三氟甲氧基，-任选地取代杂环基，优选地为任选地取代吡咯烷基、吗啉基和哌嗪基，及-任选地取代磺酰基，例如优选地为杂环基取代的磺酰基，优选地为下式或其药学上可接受的盐。17.根据权利要求13至16中任一项的化合物，其中R6选自由下列构成的群组-卤素，优选地为F，-氰基，-二甲基氨基，-甲氧基、二-氟甲氧基和三氟甲氧基，-任选地取代杂环基，优选为任选地取代吡咯烷基、吗啉基、及哌嗪基，及-任选地取代磺酰基，例如优选为杂环基取代的磺酰基，优选为下式或其药学上可接受的盐。18.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中X1为N且其中存在一或两个进一步的杂原子X(X2、X3、X4)，及其中X2为C或N；X3为C、N、S或O；及X4为C或N，形成基团其中*表示接至氨基羰基基团的结合位点，而**表示接至A1-基团的结合位点；前提是在两个进一步的杂原子均选自为N或一个为N而一个(X2除外)为O的情况；以及其中X3和X4，当具有C或N的意义时，可携带进一步的取代基，或其药学上可接受的盐。19.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中X1为N，X2为C及X3为O；及X4为N或C，优选地为C，形成基团其中*表示接至氨基羰基基团的结合位点，而**表示接至A1-基团的结合位点；以及其中X4可携带进一步的取代基，或其药学上可接受的盐。20.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中X1为N，X2为C及X3为S；及X4为N或C，优选地为C，形成基团其中*表示接至氨基羰基基团的结合位点，而**表示接至A1-基团的结合位点；以及其中X4可携带进一步的取代基，或其药学上可接受的盐。21.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中X2和X3皆为N，形成基团其中*表示接至氨基羰基基团的结合位点，而**表示接至A1-基团的结合位点；且其中X1和X4为C；以及其中X1和/或X4可携带进一步的取代基，或其药学上可接受的盐。22.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中X1为C，及X2、X3和X4为N，形成基团其中*表示接至氨基羰基基团的结合位点，而**表示接至A1-基团的结合位点；且其中X1可携带进一步的取代基或其药学上可接受的盐。23.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中X1、X2和X4为N，及X3为C，形成基团其中*表示接至氨基羰基基团的结合位点，而**表示接至A1-基团的结合位点；以及其中X3可携带进一步的取代基或其药学上可接受...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗茨·杜尔伦贝格尔，迈克尔·布格特，苏珊娜·布尔克哈特，维尔姆·布尔，阿里斯·卡洛格阿基斯，斯蒂芬·雷姆，瓦尼亚·麦诺洛娃，苏珊·博伊斯，克里斯多夫·约翰·亚诺尔德，波拉·佩纳，乔恩·谢泼德，克里斯蒂娜·莱奇，理查德·亚杰斯派克，约翰·斯科特，
申请(专利权)人：威佛国际股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH