作为DUBs抑制剂的氰基吡咯烷衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新化合物和用于制备去泛素化酶(DUB)抑制剂的方法。特别地，本发明专利技术涉及抑制Cezanne 1和泛素C‑末端水解酶30或泛素特异性肽酶30(USP30)的方法。本发明专利技术还涉及DUB抑制剂在治疗癌症中的用途。本发明专利技术的化合物包括具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和A如本申请中所定义。

Cyanopyrrolidine derivatives as DUBs inhibitors

The present invention relates to new compounds and methods for preparing inhibitors of ubiquitination enzyme (DUB). In particular, the present invention relates to a method for inhibiting Cezanne 1 and ubiquitin C terminal hydrolase 30 or ubiquitin specific peptidase 30 (USP30). The invention also relates to the use of DUB inhibitors in the treatment of cancer. The compounds of the present invention include compounds of formula (I), or their pharmaceutically acceptable salts, in which R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f and A are defined in this application.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为DUBs抑制剂的氰基吡咯烷衍生物本专利技术涉及新化合物和用于制备去泛素化酶(DUBs)的抑制剂的方法。特别地，本专利技术涉及Cezanne1的抑制。本专利技术还涉及DUB抑制剂在治疗癌症中的用途。专利技术背景在本说明书中对明显在先公开的文件的列出或讨论不应必然视为承认该文件是现有技术的一部分或者是公知常识。泛素是由76个氨基酸组成的小蛋白，其对于细胞中蛋白质功能的调节是重要的。泛素化和去泛素化是酶促介导的过程，通过该过程泛素通共价结合或从靶蛋白上裂解。这些过程牵涉许多细胞功能的调节，包括细胞周期进程、细胞凋亡、细胞表面受体修饰、DNA转录和DNA修复的调节。因此，泛素系统牵涉许多疾病状态的发病机制，所述疾病状态包括炎症、病毒感染、代谢功能障碍、CNS紊乱和肿瘤发生。泛素分子通过去泛素化酶(DUB)从蛋白质中切割下来，其中人类细胞中有大约95个DUB，根据序列同源性将其分成亚族。卵巢肿瘤(OTU)家族由至少14个活性DUB组成，且其特征在于存在OTU结构域和倾向于以连接特异性方式切割泛素链。Cezanne1，也被称为OTUD7B，是843个氨基酸的蛋白质，由于其与OTU家族成员A20的相似性而被鉴定出来，OTU家族成员A20已经在生化上表现出对K11泛素链连接的强烈偏好。已显示Cezanne1作为经典和非经典NF-κB途径的负调节剂起作用。已经表明，Cezanne1通过经抑制性成分TRAF3(TNF受体相关因子3)的去泛素化加工RIP1蛋白和非正则途径上的K63链对正则途径产生作用。还证实通过调节HIF1α(缺氧诱导因子1α)蛋白水平在缺氧中起作用。Cezanne1siRNA在缺氧条件下降低了HIF1α蛋白水平，并相应地降低了HIF1α靶基因的表达。敲除Cezanne1导致缺氧后更高水平的细胞凋亡。由于HIF1α具有致癌特性且Cezanne1在缺氧中具有促生存作用，因此Cezanne1被认为是药理学干预的良好靶标。已显示Cezanne1通过拮抗EGFR(表皮生长因子受体)摄入和降解而在细胞增殖、迁移和侵袭中起作用。Cezanne1和Cezanne2在基因筛选中被鉴定以找到用于EGFR的DUB酶。Cezanne1过度表达导致更高水平的磷酸化EGFR、更低水平的泛素化EGFR和EGFR稳定化。在MDA-MB-231乳腺癌细胞中，击倒Cezanne1导致侵入和迁移减少。Pareja等人对癌症基因组图谱的分析显示，Cezanne1在乳腺癌中超表达，而在乳腺肿瘤的三分之一中可见该基因的扩增。Cezanne1表达的水平与不良预后相关。虽然在文献中已经公开了一些DUB抑制剂，但是仍然持续需要用于治疗癌症和观察到DUB活性的其它适应症的抑制DUB例如Cezanne1和USP30的化合物和药物组合物。专利技术概述根据本专利技术的第一方面，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地表示氢或任选被取代的C1-C6烷基，或R1a连接至R1b形成任选被取代的环烷基环，或R1d连接至R1c或R1e形成任选被取代的环烷基环；R1e和R1f各自独立地表示氢、氟、氰基、羟基、氨基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基或任选被取代的5或6元芳基或杂芳基环，或R1e和R1f一起形成任选被取代的环烷基环，或R1e连接至R1d形成任选被取代的环烷基环；A是任选被取代的5-10元杂芳基或芳基环。A可以表示被一个或多个Q1-(R2)n取代的5-10元杂芳基或芳基环，其中：n是0或1；Q1表示卤素、氰基、氧代、硝基、-OR3、-SR3、-NR3R4、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR4R5、-COR3、-C(O)OR3、-SO2R3、-SO2NR3R4、-NR3SO2R4、-NR3SO2NR4R5、-NR3C(O)OR4、任选被取代的-C1-C6烷基、任选被取代的-C1-C6烷氧基、任选被取代的-C2-C6烯基、任选被取代的-C2-C6炔基、共价键、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-CO-、-C(O)O-、-CONR3-、-NR3-、-NR3CO-、-NR3CONR4-、-SO2NR3-、-NR3SO2-、-NR3SO2NR4-、-NR3C(O)O-、-NR3C(O)OR4-、任选被取代的C1-C6亚烷基或任选被取代的-C2-C6亚烯基；R3、R4和R5各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C6亚烷基。当n是1时，R2表示任选被取代的3-10元杂环基、杂芳基、芳基或环烷基环。(当n是0时，Q1存在且R2不存在)。R2可以任选地被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自卤素、氰基、氧代、硝基、-OR6、-SR6、-NR6R7、-CONR6R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-COR6、-C(O)OR6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-NR6SO2R7、NR6SO2NR7R8、-NR6C(O)OR7、任选被取代的-C1-C6烷基、任选被取代的-C1-C6烷氧基、任选被取代的-C2-C6烯基、任选被取代的-C2-C6炔基、-Q2-R6、-Q2-NR6CONR7R8、-Q2-NR6R7、-Q2-COR6、-Q2-NR6COR7、-Q2-NR6C(O)OR7、-Q2-SO2R6、Q2-CONR6R7、-Q2-CO2R6、-Q2-SO2NR6R7、-Q2-NR6SO2R7和-Q2-NR6SO2NR7R8；其中Q2表示共价键、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-CO-、任选被取代的C1-C6亚烷基或任选被取代的C2-C6亚烯基；以及R6、R7、R8各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基或任选被取代的环烷基。在一个方面，本专利技术还涉及包含本专利技术化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在另一个方面，本专利技术的化合物可用于治疗癌症。附图简述图1提供从哺乳动物细胞纯化的Cezanne1的图像。通过SDS-PAGE分离了FLAG-纯化的蛋白质或所示浓度的BSA并且用Imperial(PierceBiotechnology)将它们染色。图2是显示使用荧光偏振测定法测定的Cezanne1的蛋白水解活性的示意图。将所示不同体积的纯化的Cezanne1与经由异肽键连接至泛素的TAMRA标记的肽一起温育。专利技术详述下面的定义和解释用于包括说明书和权利要求书在内的整个本文件中使用的术语。对如本申请中所述的化合物(例如式(I)化合物)的提及包括对式(I)和式(II)的提及，包括其任意子式的实施方案，例如式(IA)。当式(I)化合物的任意基团被称为任选被取代时，该基团可以是被取代的或未被取代的。取代可以被特定取代基的一个或多个取代，所述取代基可以相同或不同。将会理解的是，选择取代基的数量和性质以避免任意空间上不合需求的组合。在本说明书的上下文中，除非另有说明，否则烷基、亚烷基、烷氧基、烯基、亚烯基或炔基取代基(或连接基)基团或取代基中的烷基、烯基部分可以是直链或支链的。烷基、亚烷基、烯基和亚烯基链还可以包括居间的杂原子，例如氧。Cx-Cy烷基是指具有x-y个碳原子的饱和脂族烃基，其可以是直链或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.23 GB 1522768.91.具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地表示氢或任选被取代的C1-C6烷基，或R1a连接至R1b形成任选被取代的环烷基环，或R1d连接至R1c或R1e形成任选被取代的环烷基环；R1e和R1f各自独立地表示氢、氟、氰基、羟基、氨基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基或任选被取代的5或6元杂芳基或芳基环，或R1e和R1f一起形成任选被取代的环烷基环，或R1e连接至R1d形成任选被取代的环烷基环；A是任选被取代的5-10元杂芳基或芳基环。2.根据权利要求1的化合物，其中环A被一个或多个-Q1(R2)n取代，其中每次出现的-Q1(R2)n相同或不同，其中：n是0或1；Q1表示卤素、氰基、氧代、硝基、-OR3、-SR3、-NR3R4、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR4R5、-COR3、-C(O)OR3、-SO2R3、-SO2NR3R4、-NR3SO2R4、-NR3SO2NR4R5、-NR3C(O)OR4、任选被取代的-C1-C6烷基、任选被取代的-C1-C6烷氧基、任选被取代的-C2-C6烯基、共价键、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-CO-、-C(O)O-、-CONR3-、-NR3-、-NR3CO-、-NR3CONR4-、-SO2NR3-、-NR4SO2-、-NR3SO2NR4-、-NR3C(O)O-、-NR3C(O)OR4-、任选被取代的C1-C6亚烷基或任选被取代的-C2-C6亚烯基；R2是任选被取代的3-10元环；R3、R4和R5各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C6亚烷基。3.根据权利要求2的化合物，其中R2表示3-10元环，其未被取代或被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自卤素、氰基、氧代、硝基、-OR6、-SR6、-NR6R7、-CONR6R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-COR6、-C(O)OR6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-NR6SO2R7、-NR6SO2NR7R8、-NR6C(O)OR7、任选被取代的-C1-C6烷基、任选被取代的-C1-C6烷氧基、任选被取代的-C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、-Q2-R6、-Q2-NR6CONR7R8、-Q2-NR6R7、-Q2-COR6、-Q2-NR6COR7、-Q2-NR6C(O)OR7、-Q2-SO2R6、Q2-CONR6R7、-Q2-CO2R6、-Q2-SO2NR6R7、-Q2-NR6SO2R7和-Q2-NR6SO2NR7R8；Q2表示共价键、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-CO-、-或C1-C6亚烷基或任选被取代的C2-C6亚烯基；以及R6、R7、R8各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基或任选被取代的环烷基。4.根据任意上述权利要求的化合物，其中环A是5或6元任选被取代的杂芳基或芳基环。5.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中环A是9或10元任选被取代的杂芳基或芳基环。6.根据任意上述权利要求的化合物，其中环A是含氮的杂芳基环。7.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中A是5-10元杂芳基或芳基环，其选自噻唑基、咪唑基、异唑基、吡唑基、苯基、苯并噻唑、咪唑并吡啶基和喹啉基。8.根据任意上述权利要求的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e和R1f各自为氢。9.根据权利要求3-8任一项的化合物，其中R2表示任选被取代的3-10元环，其选自吡唑基、噻唑基、苯基和吲唑基。10.根据任意上述权利要求的化合物，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷氧基、C2-C6亚烯基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自卤素、羟基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·I·肯普，M·D·伍德罗，
申请(专利权)人：特殊治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB