1,4-二-(4-甲硫基苯基)-3-邻苯二甲酰氮杂环丁烷-2-酮及其衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种式(I)的化合物或其盐和/或药学上可接受的溶剂化物，其制备方法及其用途，特别是其治疗用途，主要是用于治疗与内源性大麻素系统的活动过度相关的疾病的用途。

1,4- two - (4- methylene phenyl) -3- o-phenyl two formyl nitrobutane -2- ketone and its derivatives

The present invention relates to a compound of formula (I) or its salt and / or pharmaceutically acceptable solvation, its preparation method and its use, especially for its therapeutic use, mainly for the use of the treatment of diseases associated with excessive activity of endogenous cannabinoid system.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1,4-二-(4-甲硫基苯基)-3-邻苯二甲酰氮杂环丁烷-2-酮及其衍生物
本专利技术涉及化合物1,4-二-(4-甲硫基苯基)-3-邻苯二甲酰氮杂环丁烷-2-酮及其衍生物，其合成方法及其用途，特别是其治疗用途，尤其是用于治疗与内源性大麻素系统活动过度相关的病症，以及其用于纯美学目的，尤其是用于减肥的用途。
技术介绍
内源性大麻素系统(SEC)是一种复杂的系统，其包含大麻素受体、其内源性配体(即，内源性大麻素AEA和2-AG，更通常地分别被称为花生四烯酸乙醇胺(anandamide)和2-花生四烯酰甘油)和多种代谢酶，所述代谢酶催化内源性大麻素的形成和降解。目前公认内源性大麻素是由膜脂质前体“按需”生成的，并且它们的生物学作用更特别地通过两种具有七个跨膜结构域的G蛋白偶联受体(即，CB1和/或CB2受体)传递。后者存在于人体的许多器官和组织中：事实上，除了大脑和免疫系统(在其中它们的表达占主导地位)以外，尤其是在肠(DiCarlo等人，2003)、膀胱(Pertwee，2001)、脂肪组织(Cota等人，2003)、肝脏(Osei-Hyiaman等人，2005)、睾丸(Gye等人，2001)、子宫(Das等人1995)、视网膜(Buckley等人，1998)、血管内皮(Liu等人，2003)和肌肉中鉴定出了CB1和CB2受体。由于它们在组织中广泛存在，这些受体涉及许多生物学功能的调节，也涉及各种病理生理学过程。事实上，已经在多种病理中观察到由于内源性大麻素CB1和/或CB2受体或代谢内源性大麻素和/或参与内源性大麻素合成通路的酶的表达改变而导致的内源性大麻素系统的失调。在这些当中，肥胖和相关的代谢紊乱、糖尿病及其并发症、肝脏、肾脏和心血管疾病、骨质疏松症、癌症和生育问题与内源性大麻素系统的活动过度有关，而炎性肠病和精神和神经退行性疾病与所述系统的活动不足有关(DiMarzo，2008；Izzo等人，2010；Pacher等人，2013；Maccarone等人，2015)。对于肥胖症，已经清楚地证实，内源性大麻素系统的超活化导致食欲的刺激，从而促进体重增加，同时改变代谢参数如血液胰岛素、胰岛素抵抗、血糖、血脂等(RavinetTrillouC.等人，2003；DiMarzo和Matias，2005；Despres和Lemieux，2006)。因此，已经开发并在科学文献中全面描述了不同的治疗策略，所述治疗策略旨在通过直接作用于该系统的介质(即CB1和/或CB2受体)，来纠正这种内源性大麻素系统失调。例如，已经显示，使用CB1受体激动剂活化内源性大麻素系统可以诱导食管暂时松弛，从而治疗胃食管反流(Beaumont等人，2009；Lehman等人，2002)，并且还可以改善与肠疾病(如肠易激综合征或胃溃疡)有关的症状，同时尤其作用于胃肠动力和炎症(Izzo等人，2001；Izzo等人，1999；Massa等人，2004)。已经显示，使用拮抗CB1受体的作用的化合物(如利莫那班)有效治疗肥胖症和代谢综合征，其不仅通过在中枢神经系统作用于食物摄取，而且通过在外周神经系统作用于高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高血糖症和血脂异常，从而也能够降低相关的心血管风险(RavinetTrillouC.等人，2003；Tam等人，2010；Tam等人，2012)。在糖尿病及其并发症(肾病、肾小管病)(Jourdan等人，2014)，和纤维化的发生，特别是肝纤维化和肾纤维化(Teixeira-Clerc等人，2006)的情况下，也已经观察到针对CB1受体的拮抗作用的有益作用。因此，大麻素受体(特别是CB1受体)的激动剂和拮抗剂对于涉及内源性大麻素系统失调的疾病具有重大的治疗意义。然而，当长期使用这些分子，特别是当它们穿过血脑屏障时，观察到了显著的副作用。在这些分子当中，最初旨在治疗肥胖症的利莫那班，由于其对中枢CB1受体的作用而引起的抑制性精神病作用，不得不在2008年退出市场。因此，需要开发新的CB1受体抑制剂，其在中枢神经系统中几乎不扩散或完全不扩散，以限制或甚至完全消除这些有害的精神作用。本专利技术旨在使用作用于外周CB1受体的新化合物来满足这种需要。事实上，本专利技术人已经令人惊讶地发现，化合物1,4-二-(4-甲硫基苯基)-3-邻苯二甲酰氮杂环丁烷-2-酮及其结构类似物具有物理化学特征，使其具有诱导对外周CB1受体的优先反向激动剂活性的药代动力学特性。下文公开的实验数据进一步显示，这些分子不仅对肥胖小鼠的糖类和脂类代谢、葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和体重发挥有益作用，而且对胃肠蠕动发挥有益作用，并且其没有肝毒性。因此，这些新的化合物为新的治疗策略开辟了道路，所述治疗策略不仅用于肥胖症相关的代谢紊乱和胃肠运动功能缺陷，而且也用于与优先涉及CB1受体的内源性大麻素系统活动过度有关的所有疾病。因此，本专利技术提出如下所定义的涉及1,4-二-(4-甲硫基苯基)-3-邻苯二甲酰氮杂环丁烷-2-酮及其衍生物的式(I)的外周CB1受体的选择性反向激动剂，其合成方法及其应用尤其是治疗应用和非治疗应用。
技术实现思路
因此，本专利技术首先涉及以下通式(I)的化合物：其中：●R1和R2可以相同或不同，表示氢原子或COR3、SO2R4或CONR5R6基团；或者与携带它们的氮原子一起形成5或6元杂环，所述杂环包含至少一种另外的杂原子、C＝O基团、芳基或杂芳基；●R3、R4、R5和R6独立地表示氢原子或芳基或杂芳基，所述基团任选被选自卤素原子、OR7、NR8R9、SR10、S(O)R11、SO2R12、SO2NR13R14、OCOR15、NR16COR17、NR18C(O)OR19、CO2R20、CONR21R22、OCO2R23、OCONR24R25、COR26、硝基(NO2)、氰基(CN)、氧代(＝O)和CF3的一种或多种基团取代；和●R7至R26独立地表示氢原子或(C1–C6)烷基、芳基或芳基–(C1–C6)烷基，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。通式(I)化合物的立体异构体也构成本专利技术的一部分，尤其是反式非对映异构体，以及它们的混合物。在本专利技术的含义内，“立体异构体”是指几何异构体(或构型异构体)或光学异构体。几何异构体因双键或环上的取代基的不同位置而产生，因此其可以具有Z或E构型，也被称为顺式或反式。光学异构体特别地因包含四个不同取代基的碳原子上的取代基在空间中的不同位置而产生。因此，该碳原子构成手性或不对称中心。光学异构体包括非对映异构体和对映异构体。彼此互为镜像但不可重叠的光学异构体被称为“对映异构体”。彼此不为可重叠的镜像的光学异构体被称为“非对映异构体”。含有等量的两种相反手性的单独对映异构体形式的混合物被称为“外消旋混合物”。通式(I)化合物的互变异构体也构成本专利技术的一部分。在本专利技术的含义内，“互变异构体”是指通过质子转移(即，通过氢原子的迁移和双键位置的变化)而获得的化合物的构形异构体。通常，化合物的不同的互变异构体可互相转化，并且在溶液中呈平衡状态，其比例可根据所用的溶剂、温度或pH而变化。在本专利技术中，“药学上可接受的”旨在表示其用于制备通常安全、无毒且无生物学上或其他方面不期望的药物组合物，其对于兽医及人类药物用途是可接受的。化合物的“药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种下式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.25 FR 15590671.一种下式(I)的化合物：其中：●R1和R2可以相同或不同，表示氢原子或COR3、SO2R4或CONR5R6基团；或者与携带它们的氮原子一起形成5或6元杂环，所述杂环包含至少一种另外的杂原子、C＝O基团、芳基或杂芳基；●R3、R4、R5和R6独立地表示氢原子或芳基或杂芳基，所述基团任选被选自卤素原子、OR7、NR8R9、SR10、S(O)R11、SO2R12、SO2NR13R14、OCOR15、NR16COR17、NR18C(O)OR19、CO2R20、CONR21R22、OCO2R23、OCONR24R25、COR26、硝基(NO2)、氰基(CN)、氧代(＝O)和CF3的一种或多种基团取代；和●R7至R26独立地表示氢原子或(C1–C6)烷基、芳基或芳基–(C1–C6)烷基，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1和R2与携带它们的氮原子一起形成下式(II)或(III)的杂环：其中R27表示氢原子或COR3或SO2R4基团，R3和R4如权利要求1中所定义，特别地R27表示氢原子。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：●R1和R2可以相同或不同，表示氢原子或COR3、SO2R4或CONR5R6基团；●R3、R4和R5独立地表示芳基，优选苯基，其任选被选自卤素原子优选Cl或F、CF3和SO2R12的基团取代，其中R12表示(C1–C6)烷基，优选甲基；和●R6表示氢原子。4.根据权利要求1或3所述的化合物，其特征在于R1为氢原子，并且R2表示COR3、SO2R4或CONR5R6基团，其中R3、R4、R5和R6如权利要求1或3之一所定义。5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其选自以下化合物：或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中X表示氢原子、卤素或CF3。6.一种用于制备根据权利要求1至5中任一项所定义的式(I)的化合物的方法，其包括以下步骤：(i)将4-甲硫基苯甲醛与4-甲硫基苯胺缩合，以获得下式(IV)的组分：(ii)将所得的式(IV)的组分与下式(V)的烯酮进行施陶丁格环加成反应：以获得下式(IA)的组分：(iii)任选地，优选通过甲基肼的作用，将式(IA)化合物的邻苯二甲酰化胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM·罗贝尔，S·特鲁瓦菲奥拉蒙蒂，L·德米齐厄，P·德格拉斯，
申请(专利权)人：南特大学，勃艮第大学，国家健康科学研究所，
类型：发明
国别省市：法国,FR