苯并咪唑化合物的共晶体制造技术

本发明专利技术涉及一种共晶体，其包含a)至少比拉斯汀；以及b)至少一种共晶体形成化合物，其选自戊二酸、己二酸、山梨酸、琥珀酸、苯甲酸、4‑氨基苯甲酸、L‑苹果酸、间苯二酚、4‑羟基苯甲酸甲酯和N‑(4‑羟基苯基)乙酰胺，以及其混合物或其溶剂化物。本发明专利技术进一步涉及用于获得所述共晶体的方法以及所述共晶体在治疗和/或预防由H1组胺受体介导的诸如过敏性病症或疾病的病况中的用途。本发明专利技术还涉及一种用于增加上述式(I)化合物的水溶性的方法。

The eutectic of benzimidazole compound

The invention relates to a eutectic, which contains a) at least Bilal Steen; and b) at least one kind of eutectic forming compound, which is selected from glutaric acid, adipic acid, sorbic acid, succinic acid, benzoic acid, 4 amino benzoic acid, L malic malic acid, Resorcinol, 4 methyl hydroxybenzoate methyl ester and N hydroxy phenyl acetamide (4 hydroxyphenyl) acetamide. And its mixture or its solvation. The present invention further relates to a method for obtaining the common crystal and the use of the eutectic in the treatment and / or prevention of a disease or disease, such as an allergic disease or disease, mediated by a H1 histamine receptor. The invention also relates to a method for increasing the water solubility of the above formula (I) compound.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并咪唑化合物的共晶体
本专利技术涉及苯并咪唑化合物的共晶体、其获得方法及其在药物组合物中的用途，特别是其用于抗组胺药和抗过敏组合物的用途。本专利技术还涉及一种增加苯并咪唑化合物的水溶性的方法。
技术介绍
人们早已知道组胺在过敏性鼻炎、结膜炎、鼻结膜炎、皮炎、荨麻疹和哮喘等过敏型疾病中起着非常重要的作用。作用于H1-受体组胺水平的抗组胺化合物可用于治疗此类病症。文献EP0818454A1和EP0580541A1公开了具有选择性H1抗组胺活性且无致心律失常效应的苯并咪唑化合物。专利申请EP14382576.8也公开了具有强效选择性H1抗组胺活性且对中枢神经系统和心血管系统缺乏活性的苯并咪唑化合物。也称为比拉斯汀的2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基}乙基)苯基]-2-甲基丙酸具有如下结构式：它是由西班牙的FaesFarma开发的，是一种H1拮抗剂苯并咪唑化合物，无镇静副作用，无心脏毒性效应，也无肝脏代谢。另外，已经证明比拉斯汀可以有效地用于对过敏性鼻结膜炎和荨麻疹的对症治疗。具有选择性H1抗组胺活性的上述苯并咪唑化合物在水中的溶解度低，这阻碍了以液体形式给药所述化合物的药学上可接受手段的发展。例如，在pH5-8的范围内，比拉斯汀的溶解度约为500μg/mL。在本领域中描述了比拉斯汀的结晶形式。在WO2003/089425A1中公开了形式I、II和III，并且在CN103788062A中描述了另一种多晶型物。在SK50032014U1和SK7066Y1中公开了比拉斯汀的二水合物结晶形式。因此，在本领域中需要提供一种用于提高具有选择性H1抗组胺活性的所述苯并咪唑化合物在水中的溶解度的方法。特别地，需要提高所述化合物在眼睛的生理pH范围内(6.5-8.0)和鼻腔的生理pH范围内(5.5-8.3)以及在肠胃外给药组合物的pH范围内(pH3.0-10.5)的溶解度，特别是在血液的生理pH范围内(pH7.35-7.45)的溶解度。所以，希望能开发出具有药学上可接受形式的可溶且稳定的所述化合物，特别是可以使用可分级的结晶过程来可靠且可重复地获得的比拉斯汀。本专利技术旨在解决这样的问题。专利技术简述本专利技术的申请人惊奇地发现，比拉斯汀与某些有机分子形成共晶体。这些共晶体是稳定的，即使在强制的温度和湿度条件下，它们大部分也都是稳定的，由此改善了它们的处理和储存状况以及包含它们的药物组合物的生产状况。此外，这些共晶体提高了比拉斯汀的溶解度，从而改善了药物组合物的生产状况及其例如在眼睛、鼻腔中和肠胃外给药中的用途。因此，本专利技术一方面涉及一种共晶体，其包含：a)至少比拉斯汀；以及b)至少一种共晶体形成化合物，其选自戊二酸、己二酸、山梨酸、琥珀酸、苯甲酸、4-氨基苯甲酸、L-苹果酸、间苯二酚、4-羟基苯甲酸甲酯和N-(4-羟基苯基)乙酰胺，以及其混合物或其溶剂化物。本专利技术另一方面涉及一种制备本专利技术共晶体的方法，其包括：a)在室温至40℃之间搅拌由比拉斯汀或其药学上可接受的溶剂化物或多晶型物与中性共晶体形成化合物在适当的溶剂中构成的混合物；b)如果步骤a)的温度高于室温，则将混合物冷却至室温；以及c)分离得到的化合物。本专利技术另一方面涉及一种制备本专利技术共晶体的方法，其包括：a)在适当的溶剂中湿式研磨由比拉斯汀或其药学上可接受的溶剂化物或多晶型物与中性共晶体形成化合物构成的混合物；以及b)分离得到的化合物。本专利技术另一方面涉及一种包含本专利技术的共晶体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本专利技术另一方面涉及一种用作药物的本专利技术的共晶体。本专利技术另一方面涉及一种通过拮抗H1组胺受体来治疗和/或预防诸如过敏性病症或疾病的易于改善病症或疾病的共晶体。本专利技术另一方面涉及一种通过拮抗H1组胺受体来治疗和/或预防易于改善病症或疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的受试者施用治疗有效量的本专利技术的共晶体。附图说明图1.对比拉斯汀BLN(I)与戊二酸共晶体的表征：图1.1.a)GL(I)的XRPD；图1.1.b)GL(I)的1H-RMN(在DMSO中)；图1.1.c)GL(I)的TGA；图1.1.d)BLN(I)与GL(I)之间溶解度的比较。图1.2.a)GL(IV)的XRPD；图1.2.b)GL(IV)的1H-RMN(在DMSO中)；图1.2.c)GL(IV)的TGA；图1.2.d)BLN(I)与GL(IV)之间溶解度的比较。图1.3.a)GL(V)的XRPD；图1.3.b)GL(V)的1H-RMN(在DMSO中)；图1.3.c)GL(V)的TGA；图1.3.d)BLN(I)与GL(V)之间溶解度的比较。图2.对比拉斯汀BLN(I)与己二酸共晶体的表征：图2.1.a)AD(I)的XRPD；图2.1.b)AD(I)的1H-RMN(在DMSO中)；图2.1.c)AD(I)的TGA；图2.1.d)BLN(I)与AD(I)之间溶解度的比较。图2.2.a)AD(III)的XRPD；图2.2.b)AD(III)的1H-RMN(在DMSO中)；图2.2.c)AD(III)的TGA；图2.2.d)BLN(I)与AD(III)之间溶解度的比较。图3.对比拉斯汀BLN(I)与山梨酸共晶体的表征：图3.1.a)SO(I)的XRPD；图3.1.b)SO(I)的1H-RMN(在DMSO中)；图3.1.c)SO(I)的TGA；图3.1.d)BLN(I)与SO(I)之间溶解度的比较。图4.对比拉斯汀BLN(I)与琥珀酸共晶体的表征：图4.1.a)SU(VI)的XRPD；图4.1.b)SU(VI)的1H-RMN(在DMSO中)；图4.1.c)SU(VI)的TGA；图4.1.d)BLN(I)与SU(VI)之间溶解度的比较。图4.2.a)SU(VII)的XRPD；图4.2.b)SU(VII)的1H-RMN(在DMSO中)；图4.2.c)SU(VII)的TGA；图4.2.d)BLN(I)与SU(VII)之间溶解度的比较。图5.对比拉斯汀BLN(I)与苯甲酸共晶体的表征：图5.1.a)BE(I)的XRPD；图5.1.b)BE(I)的1H-RMN(在DMSO中)；图5.1.c)BE(I)的TGA；图5.1.d)BLN(I)与BE(I)之间溶解度的比较。图5.2.a)BE(II)的XRPD；图5.2.b)BE(II)的1H-RMN(在DMSO中)；图5.2.c)BE(II)的TGA；图5.2.d)BLN(I)与BE(II)之间溶解度的比较。图6.对比拉斯汀BLN(I)与4-氨基苯甲酸共晶体的表征：图6.1.a)AB(VII)的XRPD；图6.1.b)AB(VII)的1H-RMN(在DMSO中)；图6.1.c)AB(VII)的TGA；图6.1.d)BLN(I)与AB(VII)之间溶解度的比较。图6.2.a)AB(VIII)的XRPD；图6.2.b)AB(VIII)的1H-RMN(在DMSO中)；图6.2.c)AB(VIII)的TGA；图6.2.d)BLN(I)与AB(VIII)之间溶解度的比较。图7.对比拉斯汀BLN(I)与L-苹果酸共晶体的表征：图7.1.a)L-ML(I)的XRPD；图7.1.b)L-ML(I)的1H-RMN(在DMSO中)；图7.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种共晶体，包含：a)至少比拉斯汀；以及b)至少一种共晶体形成化合物，其选自戊二酸、己二酸、山梨酸、琥珀酸、苯甲酸、4‑氨基苯甲酸、L‑苹果酸、间苯二酚、4‑羟基苯甲酸甲酯和N‑(4‑羟基苯基)乙酰胺，以及其混合物或其溶剂化物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.20 EP 15382577.31.一种共晶体，包含：a)至少比拉斯汀；以及b)至少一种共晶体形成化合物，其选自戊二酸、己二酸、山梨酸、琥珀酸、苯甲酸、4-氨基苯甲酸、L-苹果酸、间苯二酚、4-羟基苯甲酸甲酯和N-(4-羟基苯基)乙酰胺，以及其混合物或其溶剂化物。2.如权利要求1所述的共晶体，其选自以下物质：由摩尔比为2:1的比拉斯汀与戊二酸构成的共晶体，由摩尔比为1:1的比拉斯汀与戊二酸构成的共晶体，由摩尔比为1:1的比拉斯汀与己二酸构成的共晶体，由摩尔比为2:1的比拉斯汀与己二酸构成的共晶体，由摩尔比为2:1的比拉斯汀与山梨酸构成的共晶体，由摩尔比为1:1的比拉斯汀与琥珀酸构成的共晶体，由摩尔比为2:1的比拉斯汀与琥珀酸构成的共晶体，由摩尔比为1:2的比拉斯汀与苯甲酸构成的共晶体，由摩尔比为2:1的比拉斯汀与苯甲酸构成的共晶体，由摩尔比为1:1的比拉斯汀与4-氨基苯甲酸构成的共晶体，由摩尔比为2:1的比拉斯汀与4-氨基苯甲酸构成的共晶体，由摩尔比为2:1的比拉斯汀与L-苹果酸构成的共晶体，由摩尔比为2:3的比拉斯汀与间苯二酚构成的共晶体，由摩尔比为2:1的比拉斯汀与间苯二酚构成的共晶体，以及由摩尔比为2:1的比拉斯汀与4-羟基苯甲酸甲酯构成的共晶体，或其水合物。3.如权利要求2所述的共晶体，其选自以下物质：由...

【专利技术属性】
技术研发人员：贡萨洛·埃尔南德斯·埃雷罗，维克托·卢比奥·拉约，内夫塔利·加西亚·多明格斯，贡萨洛·纳尔·莫里，尼古拉斯·泰松，卡米·西蒙尼斯·冈萨雷斯，约尔迪·德米尔文纽，
申请(专利权)人：法斯法尔玛有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES