芳基-取代的二氢喹诺酮、它们的制备和它们作为药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的芳基‑取代的二氢喹诺酮，包含它们的组合物，以及它们在治疗其中需要抑制溴结构域的疾病和病症中的用途。例如，本发明专利技术涉及芳基‑取代的二氢喹诺酮以及它们作为溴结构域抑制剂的用途。本发明专利技术还涉及治疗或预防增殖性疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病、皮肤疾病和新生物，包括肿瘤和/或癌症。

Aryl substituted two hydrogen quinolones, their preparation and their use as drugs

The present invention relates to the two hydrogen quinolone substituted by aryl derivatives of formula (I), including their compositions, and their use in the treatment of diseases and diseases that need to inhibit the bromine domain. For example, the invention relates to aryl substituted two hydrogen quinolones and their use as bromine domain inhibitors. The invention also relates to the treatment or prevention of proliferative diseases, autoimmune diseases, inflammatory diseases, skin diseases and new organisms, including cancer and / or cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】芳基-取代的二氢喹诺酮、它们的制备和它们作为药物的用途相关申请本专利技术要求于2015年8月11日提交的美国临时申请号62/203.623以及于2016年6月30日提交的美国临时申请号62/356.579的优先权，将它们的内容整体并入本文作为参考，用于所有目的。

总体关于化合物，组合物和它们在治疗其中需要抑制溴结构域的疾病和病症中的用途。例如，本专利技术涉及芳基-取代的二氢喹诺酮，包含它们的药物组合物，以及它们作为溴结构域抑制剂的用途。本专利技术还涉及治疗或预防增殖性疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病、皮肤疾病，和新生物，包括肿瘤和/或癌症。
技术介绍
在各种哺乳动物DNA结合蛋白中发现了溴结构域。已知溴结构域是染色质相关蛋白和组蛋白乙酰基转移酶中保守的结构模块，可识别蛋白上的乙酰基-赖氨酸残基。认为溴结构域抑制剂可用于治疗多种疾病或病症，例如癌症，以及慢性自身免疫性和炎性病症。因此需要能够抑制溴结构域的化合物。专利技术概述根据一个方面，本专利技术涉及式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：其中：●A为-CH2-或氧；●R1为氢或C1-C6烷基；●R2和R5独立地表示氢、卤素、-CH3、-C(Ra)(Rb)(Rc)、-N(Rd)(Re)或-O(Rf)；其中-Ra为氢或C1-C6烷基；-Rb为氢、羟基或C1-C6烷基；-Rc为C3-C6环烷基、C6-C10芳基、3-7元杂环烷基、5-10元杂芳基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、(3-7元杂环烷基)C1-C6烷基、(C6-C10芳基)C1-C6烷基或(5-10元杂芳基)C1-C6烷基、-O(Rg)或-N(Rg)(Rh)；-Rd为氢或C1-C6烷基；-Re为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、3-7元杂环烷基、5-10元杂芳基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、(3-7元杂环烷基)C1-C6烷基、(C6-C10芳基)C1-C6烷基、(5-10元杂芳基)C1-C6烷基、酮(C6-C10芳基)或酮(5-10元杂芳基)；-Rf为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、(3-7元杂环烷基)C1-C6烷基、(C6-C10芳基)C1-C6烷基或(5-10元杂芳基)C1-C6烷基；-Rg为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、3-7元杂环烷基、5-10元杂芳基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、(3-7元杂环烷基)C1-C6烷基、(C6-C10芳基)C1-C6烷基或(5-10元杂芳基)C1-C6烷基；-Rh为氢、C1-C4烷基、-C(O)(R6)；-C(O)NH2、-C(O)NH(R6)或-C(O)N(R6)(R6’)；R3和R4之一表示式(II)基团，条件是当R3是式(II)基团时，则R4具有与R2和R5相同的定义，并且当R4是式(II)基团时，则R3具有与R2和R5相同的定义；式(II)基团具有以下结构：其中：-X1、X2和X3各自独立地为N或C，其中当X1、X2或X3为N时，则与之连接的R7、R8或R10不存在，条件是至少两个X1、X2和X3为C；-R7和R10各自独立地为氢、卤素(例如F、Cl)、CN、直链或支链的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、OR6、SR6、NHR6、N(R6)(R6’)、NHC(O)R6或N(R6)C(O)R6’；-R8为卤素(例如F、Cl)、CN、直链或支链的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、OR6、SR6、NHR6、N(R6)(R6’)、NHC(O)R6或N(R6)C(O)R6’；-R6和R6’相同或不同地表示C1-C6烷基基团；-R9为C1-C3烷基或C3-C5环烷基基团；各个烷基基团为直链或支链的并且任选被取代，并且各个环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选被取代；以及当R3为式(II)基团时，R2、R4和R5之一为-C(Ra)(Rb)(Rc)、-N(Rd)(Re)或-O(Rf)，并且其它两个R2、R4和R5独立地为氢、卤素或-CH3；或当R4为式(II)基团时，R2、R3和R5之一为-C(Ra)(Rb)(Rc)、-N(Rd)(Re)或-O(Rf)，并且其它两个R2、R3和R5独立地为氢、卤素或-CH3。在一个实施方案中，当式(I)中的取代基包括烷基基团时，该基团可为未取代的或被1-3以下基团取代：卤素、CN、烷氧基或卤代烷氧基。在另一实施方案中，当式(I)中的取代基包括环烷基、芳基、杂环烷基和/或杂芳基基团时，该基团可为未取代的或被1-3以下基团取代：卤素、CN、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。根据另一实施方案，本专利技术涉及式(III)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：其中A、R1、R2、R3、R5、R7、R8、R9、R10、X1、X2和X3如本文所定义。根据另一实施方案，本专利技术还涉及式(IIIa)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：其中A、R1、R2、R7、R8、R9和R10如本文所定义。在另一实施方案中，本专利技术涉及式(IIIb)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：其中A、R1、R3、R7、R8、R9和R10如本文所定义。本专利技术的另一实施方案涉及式(IIIc)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：其中A、R1、R5、R7、R8、R9和R10如本文所定义。根据另一实施方案，本专利技术还涉及式(IV)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：其中A、R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10、X1、X2和X3如本文所定义。根据另一实施方案，本专利技术还涉及式(IVa)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：其中A、R1、R2、R7、R8、R9、R10如本文所定义。根据另一实施方案，本专利技术还涉及式(IVb)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：其中A、R1、R4、R7、R8、R9和R10如本文所定义。根据另一实施方案，本专利技术还涉及式(IVc)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：其中A、R1、R5、R7、R8、R9和R10如本文所定义。根据另一实施方案，本专利技术还涉及式(IIId)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：其中A、R1和R2如本文所定义。根据另一实施方案，本专利技术还涉及式(IVd)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：其中A、R1和R2如本文所定义。根据另一实施方案，本专利技术还涉及式(IIIe)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：其中A、R1和R3如本文所定义。根据另一实施方案，本专利技术还涉及式(IVe)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：其中A、R1和R4如本文所定义。根据另一实施方案，本专利技术还涉及式(IIIf)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：其中A、R1和R5如本文所定义。根据另一实施方案，本专利技术还涉及式(IVf)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：其中A、R1和R5如本文所定义。另一方面涉及药物组合物，其包含如本专利技术所定义的化合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。另一方面涉及如本专利技术所定义的化合物在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.11 US 62/203,623;2016.06.30 US 62/356,5791.式(I)化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中：●A为-CH2-或氧；●R1为氢或C1-C6烷基；●R2和R5独立地表示氢、卤素、-CH3、-C(Ra)(Rb)(Rc)、-N(Rd)(Re)或-O(Rf)；其中-Ra为氢或C1-C6烷基；-Rb为氢、羟基或C1-C6烷基；-Rc为C3-C6环烷基、C6-C10芳基、3-7元杂环烷基、5-10元杂芳基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、(3-7元杂环烷基)C1-C6烷基、(C6-C10芳基)C1-C6烷基或(5-10元杂芳基)C1-C6烷基、-O(Rg)或-N(Rg)(Rh)；-Rd为氢或C1-C6烷基；-Re为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、3-7元杂环烷基、5-10元杂芳基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、(3-7元杂环烷基)C1-C6烷基、(C6-C10芳基)C1-C6烷基、(5-10元杂芳基)C1-C6烷基、酮羰基(C6-C10芳基)或酮羰基(5-10元杂芳基)；-Rf为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-7元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、(3-7元杂环烷基)C1-C6烷基、(C6-C10芳基)C1-C6烷基或(5-10元杂芳基)C1-C6烷基；-Rg为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、3-7元杂环烷基、5-10元杂芳基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、(3-7元杂环烷基)C1-C6烷基、(C6-C10芳基)C1-C6烷基或(5-10元杂芳基)C1-C6烷基；-Rh为氢、C1-C4烷基、-C(O)(R6)、-C(O)NH2、-C(O)NH(R6)或-C(O)N(R6)(R6’)；R3和R4之一表示式(II)基团，条件是当R3是式(II)基团时，则R4具有与R2和R5相同的定义，并且当R4是式(II)基团时，则R3具有与R2和R5相同的定义；式(II)基团具有以下结构：其中：-X1，X2和X3各自独立地为N或C，其中当X1、X2或X3为N时，则与之相连的R7，R8或R10不存在，条件是X1、X2和X3中的至少两个为C；-R7和R10各自独立地为氢、卤素(例如F、Cl)、CN、直链或支链的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、OR6、SR6、NHR6、N(R6)(R6’)、NHC(O)R6或N(R6)C(O)R6’；-R8为卤素(例如F、Cl)、CN、直链或支链的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、OR6、SR6、NHR6、N(R6)(R6’)、NHC(O)R6或N(R6)C(O)R6’；-R6和R6’，相同或不同地，表示C1-C6烷基基团；-R9为C1-C3烷基或C3-C5环烷基基团；各个烷基基团为直链或支链的且任选地被1-3个以下基团取代：卤素、CN、烷氧基或卤代烷氧基，并且环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基各自任选地被1-3个以下基团取代：卤素、CN、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；以及当R3为式(II)基团时，R2、R4和R5之一为-C(Ra)(Rb)(Rc)、-N(Rd)(Re)或-O(Rf)，并且R2、R4和R5中的另外两个独立地为氢、卤素或-CH3；或当R4为式(II)基团，R2、R3和R5之一为-C(Ra)(Rb)(Rc)、-N(Rd)(Re)或-O(Rf)，并且R2、R3和R5中的另外两个独立地为氢、卤素或-CH3。2.权利要求1的化合物，其中A为-CH2-。3.权利要求1的化合物，其中A为氧。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为氢或甲基。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2、R3、R4或R5表示-C(Ra)(Rb)(Rc)、-C(Ra)(Rb)O(Rg)、-C(Ra)(Rb)N(Rg)(Rh)、-N(Rd)(Re)或–O(Rf)，其中：-Ra为H；-Rb为H或甲基；-Rc为以下基团：苄基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、[1,3]二氧杂环戊烷、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，各个Rc基团任选地被1-3个以下基团取代：卤素、CN、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；-Rd为氢或甲基；-Re为以下基团：环丁基、环戊基、环己基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、[1,3]二氧杂环戊烷、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，各个这些基团任选地被1-3个以下基团取代：卤素、CN、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基，或Re为基团-CH(Rh)(C3-C6芳基)或-CH(Rh)(5-10元杂芳基)；-Rf为C3-C6环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、-CH(Rh)(C3-C6环烷基)、-CH(Rh)(C3-C6芳基)、-CH(Rh)(3-7元杂环烷基)或-CH(Rh)(5-10元杂芳基)；-Rg为以下基团：甲基、乙基、丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、[1,3]二氧杂环戊烷、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，各个Rg基团任选地被1-3个以下基团取代：卤素、CN、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；Rh为氢、直链或支链的C1-C4烷基或-(CO)R6，且R6为C1-C3烷基基团；以及其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1-3个以下基团取代：卤素、CN、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2、R3、R4或R5表示-C(Ra)(Rb)(Rc)、-C(Ra)(Rb)O(Rg)、-C(Ra)(Rb)N(Rg)(Rh)、-N(Rd)(Re)或–O(Rf)，其中：-Ra为H；-Rb为H或甲基；-Rc为以下基团：苯基、苄基、哌啶基、四氢吡喃基或吡啶基；-Rd为氢或甲基；-Re为环己基、苯基、苄基、吡啶基、四氢吡喃基、-CH2(吡啶基)或-CH(CH3)(吡啶基)；-Rf为苯基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、-CH2(吡啶基)、-CH(CH3)(吡啶基)、-CH2(吡嗪基)、-CH2(嘧啶基)、-CH2(四氢吡喃基)、-CH2(环戊基)、-CH2(环己基)、-CH2(噁唑基)或–CH2(噻唑基)；-Rg为乙基、苯基、环丁基、环戊基、环己基或四氢吡喃基；-Rh为氢、甲基或乙酰基；其中Rc、Re、Rf和Rg各自任选地被1-3个以下基团取代：卤素、CN、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2、R3、R4或R5表示以下基团：8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R2、R3、R4或R5表示以下基团：9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中X1、X2和X3均为碳原子。10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中X1为氮原子且R10不存在，以及X2和X3为碳原子。11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R9为未取代的C1-C3烷基或C3-C5环烷基基团。12.权利要求11的化合物，其中R9为甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。13.权利要求9的化合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：G贾克奎莫特，M贝拉克达里安，S约翰斯顿，JS艾伯特，A格里芬，
申请(专利权)人：尼奥迈德研究所，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA