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被取代的喹唑啉化合物及其调节葡糖脑苷脂酶活性的用途制造技术

技术编号:18463658 阅读:73 留言:0更新日期:2018-07-18 14:49
公开了具有被取代的喹唑啉核结构的新颖小分子及其用于调节葡糖脑苷脂酶活性的用途。还公开了包含所述小分子或与所述小分子缀合的活化的葡糖脑苷脂酶的药物组合物,所述组合物可以在治疗与葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病或病症的方法中施用,所述疾病或病症包括神经系统疾病和病症,例如戈谢病和帕金森病。

Substituted quinazoline compounds and their use in regulating glucosinolase activity

A novel small molecule with a substituted quinazoline core structure and its use for regulating the activity of glucosinolase are disclosed. Also disclosed is a pharmaceutical composition containing the small molecule or the activated glucoside lipase conjugated with the small molecule, which can be used in the treatment of diseases or diseases associated with glucosinase activity, such as neurologic disease and disease, such as gxie's disease and Parkinson. Disease.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】被取代的喹唑啉化合物及其调节葡糖脑苷脂酶活性的用途相关专利申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e),本申请要求享有2015年7月1日提交的美国临时专利申请号62/187,461的优先权的利益,通过引用将该临时专利申请的完整内容并入本申请。背景本专利技术的领域涉及新颖小分子和该新颖小分子调节葡糖脑苷脂酶活性的用途。所述的新颖小分子具有被取代的喹唑啉核结构,并且可以被施用以治疗与异常葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病和病症,包括神经变性疾病,例如戈谢(Gaucher)病和帕金森病。葡糖脑苷脂酶(EC3.2.1.45)(也称为β-葡糖脑苷脂酶、β-葡糖苷酶、D-葡糖基-N-酰基鞘氨醇葡糖水解酶或GCase)是具有葡糖神经酰胺酶活性的酶。裂解化学葡糖脑苷脂的β-糖苷键需要葡糖脑苷脂酶(GCase),葡糖脑苷脂是糖脂代谢中的中间体。葡糖脑苷脂酶位于溶酶体中,且葡糖脑苷脂酶基因(GBA1)中的失能突变与溶酶体中脂质的异常蓄积有关。由GBA1中的突变引起的遗传疾病包括神经变性疾病,例如戈谢病和帕金森病。戈谢病是由GBA1基因突变引起的罕见遗传病。目前,1型戈谢病的治疗是每两周施用一次的酶替代疗法(ERT)。ERT非常昂贵,并且对戈谢病的神经病变形式无效。GBA1中的突变也与帕金森病(PD)有关,并增加PD的风险。为了活化GCase作为与GCase活性缺乏相关的疾病和病症的治疗,此前尝试了所谓的“药理学蛋白伴侣策略”。然而,在药理学蛋白伴侣策略中使用的化合物无一成功地活化GCase,推断原因是它们靶向GCase的活性位点。在本申请中,我们公开了新型被取代的喹唑啉化合物,它们调节葡糖脑苷脂酶活性。该新化合物的一些具有有效的抑制活性和结合亲和力。因此,这些化合物可以被用作药理学蛋白伴侣。另外,本研究中的一些化合物在GCase活性测定中显示出高活化活性,可以被用作GCase活化剂。本申请中所公开的新型被取代的喹唑啉化合物具有比此前报道的非活性位点GCase抑制剂更好的化学和物理性质。(参见Marugan等人,J.Med.Chem.2011;54(4)1033-58,通过引用将该文献的完整内容并入本申请)。这些更好的化学和物理性质包括极性表面积、溶解度、可旋转键的数量增加以及潜在的氢键成员的数量的增加。概述本申请中所公开的是具有喹唑啉核结构的新颖小分子和该小分子用于调节葡糖脑苷脂酶活性的用途。所述的新颖小分子优选通过与葡糖脑苷脂酶结合并抑制或可替代地活化葡糖脑苷脂酶来调节葡糖脑苷脂酶活性。所述的新颖小分子可以被配制成药物组合物,该药物组合物包含该小分子或包含与该小分子缀合的活化葡糖脑苷脂酶,该组合物可以被施用于治疗和/或预防与葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病或病症的方法中,所述疾病或病症包括神经学疾病和病症,例如戈谢病和帕金森病。所公开的小分子也可以包含荧光团或者可以与荧光团缀合以产生荧光探针。本申请中所考虑的荧光探针可表现出荧光偏振,并可用于高通量筛选方法中以鉴定葡糖脑苷脂酶的新颖调节剂。附图简述图1.GCase抑制剂的结构。图2.一系列新的有效喹唑啉抑制剂的合理设计。图3.选定化合物的荧光热移动分析。化合物9a、9b、11d、11f、11g和IFG显示它们以剂量依赖性方式稳定野生型GCase的能力。数据代表每个样品三次重复进行的三次独立实验的结果。图4.抑制剂11g对相关水解酶的选择性。对GCase、酸α-葡糖苷酶(GAA)和α-半乳糖苷酶A(GLA)测试了11g。数据代表每个样品三次重复进行的三次独立实验的结果。图5.GCase抑制剂(A)4和(B)11g的酶动力学的莱恩威佛-伯克(Lineweaver-Burk)作图。在两个独立的试验中一式三份测试了每种抑制剂,浓度显示在每个图的图例框中,(○)表示不存在抑制剂。(A)化合物4和(B)化合物11g显示Km增加和Vmax降低,表明线性混合抑制。图6.GCase抑制剂增加戈谢病患者成纤维细胞中的GCase蛋白水平和活性。(A)用GCase抑制剂11d、11f、11g或IFG处理3天的N370S成纤维细胞的蛋白质印迹。(B)抑制剂和IFG处理后N370S成纤维细胞的蛋白质印迹的统计分析。我们使用GAPDH信号归一化GCase信号,并用DMSO处理的样品作为对照(100%)。(C)11g和IFG3天处理后N370S成纤维细胞的GCase活性测定。N=3次独立实验。单侧T-检验*意指p<0.05。详细描述可以利用下文所定义的术语进一步描述所公开的主题。除非上下文另有明确说明或显示,否则术语“a”、“an”和“the”意味着“一种(个)或多种(个)”。例如,“葡糖脑苷脂酶活性的a调节剂”应解释为意指“葡糖脑苷脂酶活性的一种或多种调节剂”。如本申请中所使用,“大约”,“近似”,“基本上”和“显著”将被本领域普通技术人员理解,并且将在一定程度上根据其被使用的上下文而变化。如果存在鉴于被使用的上下文本领域的普通技术人员不清楚的术语使用,则“大约”和“近似”将表示特定术语的±≤10%,“基本上”和“显著”将表示特定术语的±>10%。如本申请中所使用,术语“包括(include)”和“包括(including)”具有与术语“包含(comprise)”和“包含(comprising)”相同的含义。术语“包括”和“包含”应被解释为“开放式”的过渡性术语,除权利要求中所记载的要素外,其允许还包含额外的要素。术语“由......组成”和“由...构成”应被解释为“封闭式”过渡性术语,其不允许包含除权利要求中所述要素之外的额外要素。术语“基本上由...组成”应被解释为部分封闭式的并且允许仅包含不会根本上改变所要求保护的主题的性质的额外要素。在本申请中术语“受试者”、“患者”和“个体”可以互换使用。受试者可以是人。受试者可以指具有与异常葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病或病症的人类受试者,或指处于获得上述疾病或病症风险中的人类受试者。如本申请中所使用,术语“异常”意指相对于正常健康受试者而言更高或更低的活性。在具体的实施方案中,显示异常葡糖脑苷脂酶的受试者患有神经疾病或病症或处于获得上述疾病或病症的风险中,该疾病或病症包括与异常葡糖脑苷脂酶活性相关的退行性神经疾病或病症,例如戈谢病和帕金森病。如本申请中所使用,短语“有效量”应意指提供特定药理学应答的药物剂量,为了药理学应答在需要所述治疗的有意义数目的患者中施用所述药物。即使这类剂量被本领域技术人员认为是治疗有效量,在特定情况下给予特定患者的药物的有效量在治疗本申请中所述的病症/疾病中并非总是有效。本申请中所考虑的术语“烷基”包括所有异构体形式的直链或支链烷基。类似地,术语“烷氧基”是指经由氧原子连接的任何烷基(即,表示为“烷基-O-*”的基团)。如本申请中所使用,星号“*”用于表示任何基团或取代基的连接点。如本申请中所使用,术语“调节”是指降低或抑制活性和/或增加或增强活性。例如,调节葡糖脑苷脂酶活性是指降低或抑制葡糖脑苷脂酶活性和/或增加或增强葡糖脑苷脂酶活性。可以施用本申请中所公开的化合物以调节葡糖脑苷脂酶活性,例如作为抑制剂、蛋白伴侣或活化剂。本申请中所公开的化合物可以称为“2-被取代的,N-被取代的喹唑啉化合物”或“本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式I的化合物或其盐或溶剂合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.01 US 62/187,4611.具有式I的化合物或其盐或溶剂合物:其中:R1是氢或C1-C10烷基;n是0、1、2、3或4;且R2是氢,条件是R1和R2二者不都为氢;C1-C10烷基(直链或支链);C3-C8环烷基;包含一个5元或6元环或包含两个或三个稠合5元或6元环的饱和或不饱和碳环或杂环基;苯氧基;C1-C6支链或直链烷基-苯氧基;2,3-二氢-1H-茚基;1,2,3,4-四氢-萘基;C2-C10直链或支链烯基;C2-C10直链或支链炔基;聚氧化乙烯基;吡啶氧基;吲哚氧基;苯并呋喃氧基;或R2具有选自的式,其中R8是氢、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、卤素,或R8具有选自的式,p是1-10,且R9是氨基或R9具有选自的式,其中R10是H、C1-C6直链或支链烷基或琥珀酰亚氨基;R2任选地在一个或多个位置上被如下基团取代:C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素基团、苯基、苄基、氨基、羟基、叔丁氧羰基(BOC)、磺酰基甲基苯基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-甲醛基、2,3-二氢甲基-1,4-苯并二氧杂环己烯基、咪唑基、哌嗪基、1-甲基哌嗪基、4-哌嗪-1-基-苯甲醛基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛基或叠氮基;或如果n是0,则R1和R2一起形成包含一个、两个或三个5元或6元环的杂环;且R3是吡啶基、苯基、噻吩基、卤素、呋喃基、嘧啶基,且R3任选地在一个或多个位置上被C1-C8烷基、卤素、氨基、酰氨基取代,或R3具有式其中R4是氨基或R4具有式其中R5是–CH2-或–O-CH2-CH2-,且m是0-4,R6是H或R6具有式其中R7是H、-OH、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基。2.权利要求1的化合物,其中R1是H,且n是0。3.权利要求1的化合物,其中R1是甲基,且n是0。4.权利要求1的化合物,其中R1是H,且n是1。5.权利要求1的化合物,其中R1是甲基,且n是1。6.权利要求1的化合物,其中R2是包含一个5元...

【专利技术属性】
技术研发人员:D·克赖因克R·B·西尔弗曼J·郑
申请(专利权)人:西北大学
类型:发明
国别省市:美国,US

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