A novel small molecule with a substituted quinazoline core structure and its use for regulating the activity of glucosinolase are disclosed. Also disclosed is a pharmaceutical composition containing the small molecule or the activated glucoside lipase conjugated with the small molecule, which can be used in the treatment of diseases or diseases associated with glucosinase activity, such as neurologic disease and disease, such as gxie's disease and Parkinson. Disease.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】被取代的喹唑啉化合物及其调节葡糖脑苷脂酶活性的用途相关专利申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e),本申请要求享有2015年7月1日提交的美国临时专利申请号62/187,461的优先权的利益,通过引用将该临时专利申请的完整内容并入本申请。背景本专利技术的领域涉及新颖小分子和该新颖小分子调节葡糖脑苷脂酶活性的用途。所述的新颖小分子具有被取代的喹唑啉核结构,并且可以被施用以治疗与异常葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病和病症,包括神经变性疾病,例如戈谢(Gaucher)病和帕金森病。葡糖脑苷脂酶(EC3.2.1.45)(也称为β-葡糖脑苷脂酶、β-葡糖苷酶、D-葡糖基-N-酰基鞘氨醇葡糖水解酶或GCase)是具有葡糖神经酰胺酶活性的酶。裂解化学葡糖脑苷脂的β-糖苷键需要葡糖脑苷脂酶(GCase),葡糖脑苷脂是糖脂代谢中的中间体。葡糖脑苷脂酶位于溶酶体中,且葡糖脑苷脂酶基因(GBA1)中的失能突变与溶酶体中脂质的异常蓄积有关。由GBA1中的突变引起的遗传疾病包括神经变性疾病,例如戈谢病和帕金森病。戈谢病是由GBA1基因突变引起的罕见遗传病。目前,1型戈谢病的治疗是每两周施用一次的酶替代疗法(ERT)。ERT非常昂贵,并且对戈谢病的神经病变形式无效。GBA1中的突变也与帕金森病(PD)有关,并增加PD的风险。为了活化GCase作为与GCase活性缺乏相关的疾病和病症的治疗,此前尝试了所谓的“药理学蛋白伴侣策略”。然而,在药理学蛋白伴侣策略中使用的化合物无一成功地活化GCase,推断原因是它们靶向GCase的活性位点。在本申请中,我们公开了新型被取代的喹唑啉化合物,它们 ...
【技术保护点】
1.具有式I的化合物或其盐或溶剂合物:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.01 US 62/187,4611.具有式I的化合物或其盐或溶剂合物:其中:R1是氢或C1-C10烷基;n是0、1、2、3或4;且R2是氢,条件是R1和R2二者不都为氢;C1-C10烷基(直链或支链);C3-C8环烷基;包含一个5元或6元环或包含两个或三个稠合5元或6元环的饱和或不饱和碳环或杂环基;苯氧基;C1-C6支链或直链烷基-苯氧基;2,3-二氢-1H-茚基;1,2,3,4-四氢-萘基;C2-C10直链或支链烯基;C2-C10直链或支链炔基;聚氧化乙烯基;吡啶氧基;吲哚氧基;苯并呋喃氧基;或R2具有选自的式,其中R8是氢、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、卤素,或R8具有选自的式,p是1-10,且R9是氨基或R9具有选自的式,其中R10是H、C1-C6直链或支链烷基或琥珀酰亚氨基;R2任选地在一个或多个位置上被如下基团取代:C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素基团、苯基、苄基、氨基、羟基、叔丁氧羰基(BOC)、磺酰基甲基苯基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-甲醛基、2,3-二氢甲基-1,4-苯并二氧杂环己烯基、咪唑基、哌嗪基、1-甲基哌嗪基、4-哌嗪-1-基-苯甲醛基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛基或叠氮基;或如果n是0,则R1和R2一起形成包含一个、两个或三个5元或6元环的杂环;且R3是吡啶基、苯基、噻吩基、卤素、呋喃基、嘧啶基,且R3任选地在一个或多个位置上被C1-C8烷基、卤素、氨基、酰氨基取代,或R3具有式其中R4是氨基或R4具有式其中R5是–CH2-或–O-CH2-CH2-,且m是0-4,R6是H或R6具有式其中R7是H、-OH、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基。2.权利要求1的化合物,其中R1是H,且n是0。3.权利要求1的化合物,其中R1是甲基,且n是0。4.权利要求1的化合物,其中R1是H,且n是1。5.权利要求1的化合物,其中R1是甲基,且n是1。6.权利要求1的化合物,其中R2是包含一个5元...
【专利技术属性】
技术研发人员:D·克赖因克,R·B·西尔弗曼,J·郑,
申请(专利权)人:西北大学,
类型:发明
国别省市:美国,US
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