烟曲霉醇衍生物及其多晶型物制造技术

本公开涉及氨基甲酸氨基烷基烟曲霉醇酯的盐和多晶型物(例如N‑(反式‑4‑氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉‑6‑基酯苯磺酸盐和N‑(反式‑4‑氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉‑6‑基酯羟基萘甲酸盐)。所述多晶型物通过X射线粉末衍射、差示扫描量热法和热重分析等方法表征。所述多晶型物和盐可用作产生烟曲霉醇衍生物(例如聚合物缀合的烟曲霉醇衍生物)的中间体以及用于治疗各种疾病和病症比如癌症的治疗药物。

Aspergillus fumigatus derivatives and their polycrystalline compounds

The present disclosure relates to salts and polycrystalline compounds of amino acid amino alkyl Aspergillus fumigates (such as N (trans. 4, amino cyclohexyl), Aspergillus fumigatus, Aspergillus fumigatus 6, benzyl ester benzoate and N (trans 4 amino cyclohexyl) Aspergillus fumigatus 6 The polymorphs were characterized by X ray powder diffraction, differential scanning calorimetry and thermogravimetric analysis. The polycrystalline and salt can be used as an intermediate for the production of Aspergillus fumigatus derivatives, such as polymer conjugated aspergillol derivatives, as well as a therapeutic drug for the treatment of various diseases and diseases such as cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】烟曲霉醇衍生物及其多晶型物相关申请的交叉参考本申请要求2015年12月10日递交的美国临时专利申请序列号62/265675的优先权权益。
本申请涉及氨基甲酸氨基烷基烟曲霉醇(fumagillol)酯的盐和多晶型物(例如N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基(fumagill-6-yl)酯苯磺酸盐和N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯羟基萘甲酸盐)。本申请的盐和多晶型物可用作产生烟曲霉醇衍生物(例如聚合物缀合的烟曲霉醇衍生物)的稳定中间体或者作为治疗药物。
技术介绍
烟曲霉素为一种已被用作抗微生物和抗原生动物药物的小分子。烟曲霉素的临床应用和烟曲霉醇衍生物的临床应用已经受到毒性的限制。形成用于治疗的烟曲霉素缀合的聚合物需要存在一种或多种不易于自缩合或水解(例如通过胺修饰的烟曲霉醇与烟曲霉醇上的环氧基反应)的稳定的纯的烟曲霉素衍生的中间体。此外，与聚合物骨架共价结合的杂质可能难以去除。
技术实现思路
本公开涉及烟曲霉醇的纯的稳定衍生物(例如式I和式II)。衍生物可用作合成中间体以产生聚合物结合的烟曲霉醇缀合物。或者，衍生物可直接用作治疗药物。本申请涉及氨基甲酸氨基烷基烟曲霉醇酯的盐，比如N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐(也称为(1R,4r)-4-(((((3R,4S,5S,6R)-5-甲氧基-4-((2R,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环氧乙烷-2-基)-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)氧基)羰基)氨基)环己烷-1-铵苯磺酸盐)和N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯羟基萘甲酸盐(也称为(1R,4r)-4-(((((3R,4S,5S,6R)-5-甲氧基-4-((2R,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环氧乙烷-2-基)-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)氧基)羰基)氨基)环己烷-1-铵1-羟基-2-萘甲酸盐)。本公开还提供这两种盐的稳定的纯的结晶多晶型物。本文提供的盐和多晶型物稳定并且可用作产生烟曲霉醇衍生物(例如聚合物缀合的烟曲霉醇衍生物)的中间体。这些衍生物转而可用作治疗许多疾病的治疗药物。另外，盐和多晶型物可直接用作治疗药物。在一个方面，本公开描述N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐(式I)：(式I)。在一个方面，本公开提供N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐(式I)的多晶型物(例如晶型I、晶型II、晶型III和晶型IV)。在一个方面，本公开提供N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐的多晶型物(晶型II)，其特征在于X射线粉末衍射图使用CuKα辐射包括在约6.0、9.0和18.0°2θ处的峰。在一个或多个实施方案中，晶型II多晶型物的特征在于放热事件在约178℃开始和峰在约188℃，如通过差示扫描量热法测量的那样。在一个或多个实施方案中，晶型II多晶型物的特征在于放热在约181℃开始和峰在约189℃，如通过热重分析/差热分析(TG/DTA)测量的那样。在一个或多个实施方案中，晶型II的特征在于与图5A或6A中示出的基本相似的X射线衍射图。在一个方面，本公开提供N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐的多晶型物(晶型I)，其特征在于X射线粉末衍射图使用CuKα辐射包括在约6.1、8.6和16.4°2θ处的峰。在一些实施方案中，晶型I的特征在于与图5B或6B中示出的基本相似的X射线衍射图。在一个方面，本公开提供N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐的多晶型物(晶型III)，其特征在于X射线粉末衍射图使用CuKα辐射包括在约8.3、12.8和15.7°2θ处的峰。在一些实施方案中，晶型III的特征在于与图5C或6C中示出的基本相似的X射线衍射图。在一个方面，本公开提供N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐的多晶型物(晶型IV)，其特征在于X射线粉末衍射图使用CuKα辐射包括在约5.1、7.3和14.0°2θ处的峰。在一些实施方案中，晶型IV的特征在于与图5D或6D中示出的基本相似的X射线衍射图。另一方面，本公开描述N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯羟基萘甲酸盐(式II)：(式II)。另一方面，本公开描述N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯羟基萘甲酸盐(式II)的多晶型物(例如晶型A)。在一个方面，本公开提供N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯羟基萘甲酸盐的多晶型物(晶型A)，其特征在于使用CuKα辐射在约5.6、8.9和15.4°2θ处的X射线粉末衍射图。在一个或多个实施方案中，晶型A的特征在于吸热在约182℃开始和峰在约186℃，如通过差示扫描量热法测量的那样。在一些实施方案中，晶型A的特征在于吸热在约181℃开始(峰在约186℃)和放热在约191℃(峰)，如通过热重分析/差热分析(TG/DTA)测量的那样。另一方面，本公开提供一种用于制备N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐(式I)的多晶型物的方法，方法包括：(i)步骤1：使N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐溶解于任选地含有MTBE的甲醇中，以形成溶液；(ii)步骤2：任选地向溶液中加入N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐的晶种(例如约1重量%)；(iii)步骤3：任选地从溶液中分离结晶的N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐。在一些实施方案中，方法还包括在步骤1之后但在步骤2之前的任选的步骤1A和/或1B：步骤1A：冷却来自先前步骤的N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐的溶液；步骤1B：将另外的MTBE加入到来自先前步骤的N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐的溶液中。在一些实施方案中，方法还包括在步骤2之后但在任选的步骤3之前的任选的步骤2A和/或2B：步骤2A：冷却来自先前步骤的N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐的溶液；步骤2B：将MTBE加入到来自先前步骤的N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐的溶液中。在一个或多个实施方案中，方法包括步骤1、步骤2和步骤3。在一些实施方案中，方法包括步骤1、步骤1A、步骤2和步骤3。在一些实施方案中，方法包括步骤1、步骤1B、步骤2和步骤3。在一些实施方案中，方法包括步骤1、步骤2、步骤2A和步骤3。在一些实施方案中，方法包括步骤1、步骤2、步骤2B和步骤3。在一些实施方案中，方法包括步骤1、步骤1A、步骤2、步骤2A和步骤3。在一些实施方案中，方法包括步骤1、步骤1A、步骤2、步骤2B和步骤3。在一些实施方案中，方法包括步骤1、步骤1B、步骤2、步骤2A和步骤3。在一些实施方案中，方法包括步骤1、步骤1B、步骤2、步骤2B和步骤3。在一些实施方案中，方法包括步骤1、步骤1A、步骤1B、步骤2和步骤3。在一些实施方案中，方法包括步骤1、步骤1B、步骤1A、步骤2和步骤3。在一些实施方案中，方法包括步骤1、步骤1A、步骤1B、步本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.10 US 62/2656751.式I化合物：(式I)。2.N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐的多晶型物，其特征在于X射线粉末衍射图使用CuKα辐射包括在约6.0、9.0和18.0°2θ处的峰。3.权利要求2的多晶型物，其特征在于X射线粉末衍射图使用CuKα辐射包括在约6.0、9.0、12.3、12.5、16.1和18.0°2θ处的峰。4.权利要求2的多晶型物，其特征在于X射线粉末衍射图使用CuKα辐射包括在约6.0、9.0、12.3、12.5、13.8、16.1、18.0、20.0和25.8°2θ处的峰。5.权利要求2的多晶型物，其特征在于X射线粉末衍射图使用CuKα辐射包括在约5.4、6.0、9.0、12.3、12.5、13.8、16.1、17.3、18.0、20.0、20.8和25.8°2θ处的峰。6.权利要求2的多晶型物，其特征在于X射线粉末衍射图使用CuKα辐射包括在约5.4、6.0、9.0、12.3、12.5、13.8、16.1、17.3、18.0、20.0、20.8、21.5、22.0、24.3和25.8°2θ处的峰。7.权利要求2的多晶型物，其特征在于与图1A中示出的基本相似的X射线粉末衍射图。8.权利要求2的多晶型物，其特征在于与图2A中示出的基本相似的X射线粉末衍射图。9.权利要求2的多晶型物，其特征还在于通过差示扫描量热法测量的放热事件在约178℃开始和峰在约188℃。10.权利要求2的多晶型物，其特征还在于通过热重分析/差热分析测量的放热在约181℃开始和峰在约189℃。11.权利要求2的多晶型物，其中所述多晶型物纯度大于约98%。12.N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐的多晶型物，其特征在于X射线粉末衍射图使用CuKα辐射包括在约6.1、8.6和16.4°2θ处的峰。13.权利要求12的多晶型物，其特征在于与图5B中示出的基本相似的X射线衍射图。14.权利要求12的多晶型物，其特征在于与图6B中示出的基本相似的X射线衍射图。15.N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐的多晶型物，其特征在于X射线粉末衍射图使用CuKα辐射包括在约8.3、12.8和15.7°2θ处的峰。16.权利要求15的多晶型物，其特征在于与图5C中示出的基本相似的X射线衍射图。17.权利要求15的多晶型物，其特征在于与图6C中示出的基本相似的X射线衍射图。18.N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐的多晶型物，其特征在于X射线粉末衍射图使用CuKα辐射包括在约5.1、7.3和14.0°2θ处的峰。19.权利要求18的多晶型物，其特征在于与图5D中示出的基本相似的X射线衍射图。20.权利要求18的多晶型物，其特征在于与图6D中示出的基本相似的X射线衍射图。21.一种药用组合物，包含权利要求2、12、15或18的多晶型物和药学上可接受的载体。22.权利要求2、12、15或18的多晶型物用于治疗疾病的用途。23.权利要求2、12、15或18的多晶型物用于抑制MetAP2的用途。24.包含N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐的组合物，其中所述N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐纯度大于95%。25.用于N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐的多晶型物的反应结晶的方法，所述方法包括：(1)将苯磺酸在叔丁基甲基醚中的溶液加入到N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯在叔丁基甲基醚溶液中的溶液中，(2)向所述溶液中加入N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐的晶种；和(3)从所述溶液中分离结晶的N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐。26.权利要求25的方法，其中所述晶种为溶解于步骤(1)的溶液中的所述N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯的约1重量%。27.权利要求25的方法，所述方法任选地包括冷却来自步骤1的N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐的溶液。28.权利要求25的方法，所述方法任选地包括将另外的MTBE加入到来自步骤1的N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐的溶液中。29.权利要求25的方法，所述方法任选地包括冷却来自步骤2的N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯磺酸盐的溶液。30.权利要求25的方法，所述方法任选地包括将MTBE加入到来自步骤2的N-(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸烟曲霉-6-基酯苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：JS彼得森，
申请(专利权)人：辛德弗雷克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US