造影剂制造技术

技术编号:18463648 阅读:33 留言:0更新日期:2018-07-18 14:49
本发明专利技术涉及能够螯合顺磁性金属离子的新一类官能化大环,其与金属离子的螯合物及其作为造影剂的用途,特别适用于磁共振成像(MRI)分析。

contrast agent

The present invention relates to a new class of functionalized large rings capable of chelating paramagnetic metal ions, their chelates with metal ions and their use as contrast agents, especially for magnetic resonance imaging (MRI) analysis.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】造影剂专利
本专利技术涉及诊断成像领域和具有改善的弛豫率的新型造影剂。更具体地,本专利技术涉及能够螯合顺磁性金属离子的官能化大环,其与金属离子的螯合物及其在磁共振成像(MRI)中作为造影剂的用途。现有技术磁共振成像(MRI)是一种著名的诊断成像技术,日益广泛地用于越来越多的适应症的临床诊断。该技术无可争议的成功由于其非侵入性和不存在任何电离辐射而通过其所提供的相对于例如X射线、PET和SPECT的有利之处得以确定,所述有利之处包括极好的时间和空间分辨率、区分软组织的优异能力及其安全性。在MRI成像中,对比度主要是由于不同身体器官和组织中水质子的纵向T1和横向T2张弛时间存在差异,其允许体内获得水分布的高分辨率、三维图像。MRI成像主干(stem)中记录的信号强度主要来源于水质子的纵向弛豫率1/T1和横向弛豫率1/T2的局部值,并且随1/T1值(水质子的纵向弛豫率)的增加而增加,然而随1/T2的增加而降低。换句话说,T1越短,MRI中记录的信号强度越高,诊断图像越好。医学MRI的强烈扩张进一步得益于一类化合物(MRI造影剂)的发展,所述化合物通过导致其中分布有它们的组织/器官/体液中邻近水质子弛豫率的显著变化,从而向未造影MRI图像中通常得到的印象深刻的解剖学分辨率中加入相关的生理学信息而起作用。用于MRI成像技术的造影剂通常包括与环状或无环螯合配体、更典型地为多氨基多羧酸螯合剂络合的顺磁性金属离子。最重要的一类MRI造影剂由Gd(III)螯合物代表,目前在约1/3的临床试验中使用。实际上,Gd(III)具有高顺磁性,具有七个不成对电子和一个长的电子弛豫时间,使其成为一种很好的候选松弛剂(relaxationagent)。相比之下,即使在低剂量(10-20micromol/Kg)下,游离金属离子[Gd(H2O)8]3+也对活体有剧毒。因此,为了将其视为具有潜在价值的MRI造影剂,Gd(III)复合物应具有高热力学(可能是动力学)稳定性,以确保不会释放有毒金属离子。优选的MRI造影剂还应显示最佳的弛豫率。以mM-1s-1表示并且通常在298K和20MHz(约0.5T)测量的弛豫率(r1p、r2p)是顺磁性络合物的固有特性,其表征其增加邻近的水质子的核磁弛豫率的能力(分别为纵向(1/T1)和横向(1/T2)),及因此其作为MRI造影增强剂的功效。一般而言,MRI造影剂的弛豫率越高,其对比度增强能力越强,并且记录的MRI图像中提供的对比度越强。许多顺磁性金属离子的络合物在本领域中是已知的(参见例如:CaravanP.等人.Chem.Rev.1999,99,2293-2352和US4647447、US4,885,363;US4,916,246;US5,132,409;US6,149,890;DE19849465和US5980864)。模拟形成超分子结构的磷脂的DO3A衍生物例如公开于J.Chem.Soc.PerkinTrans.2,2001;929-933中。市售MRI造影剂的实例包括Gd3+离子与DTPA配体的络合化合物,以销售;DTPA-BMA配体的Gd3+络合物,以销售;BOPTA的Gd3+络合物,称为钆贝葡胺,并以MultiHanceTM销售;DOTA配体的Gd3+络合物,以销售;羟基化四氮杂大环配体的Gd3+配合物,称为HPDO3A,长期以销售,和相应的丁基-三醇衍生物的Gd3+络合物,称为钆布醇,以销售。所有上述造影剂均为非特异性造影剂(NSA),设计用于一般用途。虽然已知化合物通常提供能够符合和满足放射科医师当前需求的成像质量,从而产生准确和详细的诊断信息,但是仍然需要具有改善的对比成像特征、如增加的弛豫率的新化合物。特别地,具有改善的弛豫率的化合物可以减少顺磁造影剂的所需剂量并且可能缩短成像过程的采集时间。专利技术概述本专利技术总体上涉及可用于制备顺磁性络合物的新型大环螯合配体,其具有特别有利的特性,尤其是在改善的弛豫率方面。总体而言,本专利技术的一个方面涉及新的四氮杂大环配体,其具有与螯合笼(chelatingcage)的氮原子结合的侧链臂(pendantarm),其包含羟基残基和适合的取代基。特别地,侧链臂上适合取代基的选择提供了具有改善的弛豫性的螯合复合物。本专利技术还涉及所述螯合配体与顺磁性金属离子以及特别是与Gd3+的相应的螯合物或其生理学上可接受的盐。本专利技术的另一方面涉及这种螯合物作为造影剂的用途,特别是用于通过使用MRI技术对人体或动物体器官或组织进行诊断成像的用途。另一方面,本专利技术涉及制备所提供的配体的制备方法、它们与顺磁性金属离子的络合化合物及其药学上可接受的盐以及它们在制备诊断剂中的用途。根据另一方面,本专利技术涉及药学上可接受的组合物,其包含至少一种本专利技术的顺磁性络合化合物或其药用盐与一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂的混合物。所述组合物特别可用作MRI造影剂,以提供人或动物身体器官或组织的诊断有用的图像。因此,在另一个方面,本专利技术涉及通过使用MRI技术对身体器官、组织或区域进行诊断成像的方法,其包括使用有效剂量的本专利技术化合物。专利技术详述本专利技术涉及式(I)的螯合配体其中:R是-CH(R1)-COOH,其中:R1是H或C1-C3烷基链,其任选地被C1-C3烷氧基或C1-C3羟基烷氧基取代;n是1或2;Z是胺衍生物,其选自-N(R2)(R3)和-NHR4;其中:R2选自:芳基环、环烷基环和C1-C10烷基,其任选地被一个或多个氧原子间隔和/或任选地被一个或多个羟基取代,或被芳基或环烷基环取代;R3选自:C5-C12羟基烷基,其具有至少2个羟基;式-(CH2)r-[(O-(CH2)r]m(CH2)sOH的C2-C10羟基烷氧基亚烷基;和式-(CH2)sCH(R5)-G的基团;其中s是0、1或2;r彼此独立地是1或2;m是1、2或3;且其中R5是H或芳基亚烷基或环烷基-亚烷基,其在亚烷基链中具有至多3个碳原子;G是选自-PO(OR6)2、-PO(R7)(OR6)和-COOH的基团;其中R6彼此独立地是H或C1-C5烷基;R7是芳基或环烷基环或C1-C5烷基,其任选地被芳基或环烷基环取代;或R2和R3与所连接的氮原子一起形成被取代的五-或六-元杂环;R4选自:环烷基环;环烷基-亚烷基,在亚烷基链中具有至多3个碳原子;C5-C12羟基烷基,其具有至少2个羟基;式-(CH2)r-[(O-(CH2)r]m(CH2)sOH的C2-C10羟基烷氧基亚烷基;-(CH2)mPO(OR6)2;-(CH2)mPO(R7)(OR6);和-(CH2)sCH(R8)G;其中:R8是芳基亚烷基或环烷基-亚烷基,其在亚烷基链中具有至多3个碳原子;且m、r、s、R6、R7和G如上文所定义。优选地在上述式(I)的化合物中,R1是H。在本说明书中,除非另外提供,否则表述烷基在其含义内包括通过除去一个氢原子衍生自相应烃的任何直链或支链烃链,优选包含至多12个碳原子。特别地,“C1-C10烷基”在其含义内包含直链或支链烃链,其包含1至10个碳原子,如:甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基等。类似地,术语“C1-C3烷基”在其含义内包含含有1至3个碳原子的直链或支链本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.10 EP EP15199220.3;2016.05.24 EP EP16170951.式(I)的化合物其中:R是-CH(R1)-COOH,其中:R1是H或C1-C3烷基链,其任选地被C1-C3烷氧基或C1-C3羟基烷氧基取代;n是1或2;Z是胺衍生物,其选自-N(R2)(R3)和-NHR4;其中:R2选自:芳基环、环烷基环和C1-C10烷基,其任选地被一个或多个氧原子间隔和/或任选地被一个或多个羟基取代,或被芳基或环烷基环取代;R3选自:C5-C12羟基烷基,其具有至少2个羟基;式-(CH2)r-[(O-(CH2)r]m(CH2)sOH的C2-C10羟基烷氧基亚烷基;和式-(CH2)sCH(R5)-G的基团;其中s是0、1或2;r彼此独立地是1或2;m是1、2或3;且其中R5是H或芳基亚烷基或环烷基-亚烷基,其在亚烷基链中具有至多3个碳原子;G是选自-PO(OR6)2、-PO(R7)(OR6)和-COOH的基团;其中R6彼此独立地是H或C1-C5烷基;R7是芳基或环烷基环或C1-C5烷基,其任选地被芳基或环烷基环取代;或R2和R3与所连接的氮原子一起形成被取代的五-或六-元饱和的环;R4选自:环烷基环;环烷基-亚烷基,其在亚烷基链中具有至多3个碳原子;C5-C12羟基烷基,其具有至少2个羟基;式-(CH2)r-[(O-(CH2)r]m(CH2)sOH的C2-C10羟基烷氧基亚烷基;-(CH2)mPO(OR6)2;-(CH2)mPO(R7)(OR6);和-(CH2)sCH(R8)G;其中:R8是芳基亚烷基或环烷基-亚烷基,其在亚烷基链中具有至多3个碳原子;且m、s、r、R6和R7如上文所述,以及单独的非对映异构体和它们的外消旋混合物、其几何异构体和拆分的对映异构体及其生理上可接受的盐。2.权利要求1的化合物,其中R1是H。3.权利要求1或2的化合物,其具有式(II):其中n、R2和R3如权利要求1中所定义。4.权利要求3的化合物,其具有式(IIA):其中:n是1;s是0、1或2;G是式-PO(OR6)2或-COOH的基团,其中R6彼此独立地是H或C1-C5烷基;R5是H或芳基亚烷基或环烷基-亚烷基,其在亚烷基链中具有至多3个碳原子;且R2是苯基或环己基环或C1-C7烷基,其任选地被一个或多个羟基取代或被任选地被取代的苯基或环己基环取代。5.权利要求3的化合物,其中R3是式-(CH2)r-[(O-(CH2)r]m(CH2)sOH的C2-C10羟基烷氧基亚烷基,且m、r和s如权利要求1中所定义。6.权利要求5的化合物,其具有式(IIB):其中:n是1;r各自独立地是1或2;m是1、2或3;s是0、1或2;且R2是式-(CH2)r-[(O-(CH2)r]m(CH2)sOH的第二羟基烷氧基亚烷基链。7.权利要求6的化合物,其中在式(IIB)中,羟基烷氧基亚烷基链各自独立地选自式-CH2(OCH2CH2)sOCH2OH、-(CH2)r-O(CH2)rOH和-CH2(CH2OCH2)rCH2OH。8.权利要求5-7中任一项的化合物,其具有式(IIC):其中r是1或2。9.权利要求3的化合物,其中R2和R3与所连接的氮原子一起形成被取代的五-或六-元饱和的杂环。10.权利要求9的化合物,其中饱和的杂环是被取代的哌啶环。11.权利要求10的化合物,其具有式(III):其中:n是1或2;p是1至8的整数;和S是取代基,其连接于哌啶环的碳原子。12.权利要求11的化合物,其中p是1,且S是选自以下的取代基:羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3羟基烷氧基和羧基。13.权利要求11的化合物,其中...

【专利技术属性】
技术研发人员:L·拉图阿达R·那波利塔诺V·博依M·维斯佳利S·艾梅G·B·吉欧文萨那A·福林盖洛明戈
申请(专利权)人:伯拉考成像股份公司
类型:发明
国别省市:意大利,IT

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