嘧啶化合物制造技术

本发明专利技术提供作为疫苗佐剂有用的式(1)的化合物和其药理学上可接受的盐；式中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、L和m如说明书中定义。

Pyrimidine compound

The present invention provides a compound of useful formula (1) as a vaccine adjuvant and its pharmacologically acceptable salt; in the formula, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y1, Y2, L, and m are defined in the instructions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嘧啶化合物
本专利技术涉及作为疫苗佐剂有用的化合物、用于制造其的方法、包含其的药物组合物、和其作为疫苗佐剂的用途。
技术介绍
包含源自由微生物所产生的蛋白质或部分肽的蛋白质或部分肽的疫苗可以使用化学合成或基因重组技术而制造，并且在安全性和制造工艺的方面是有利的。但另一方面，包含部分肽(表位)的亚单位疫苗倾向于具有与活疫苗和灭活疫苗相比更低的免疫刺激能力。因此，为了强化表位的免疫原性并且提高疫苗的免疫刺激活性，已研究了组合使用佐剂和抗原的预防或治疗方法。佐剂是用于强化对抗原的体液性免疫应答和/或细胞性免疫应答的添加剂，并且已将明矾(Alum)、皂苷(saponin)等用作疫苗佐剂。最近，已揭露的是，Toll样受体(TLR)在作为一种对抗微生物的生物体中的防御机制的先天免疫的激活中扮演重要角色，并且单磷酰脂质A(MPL)、CPGODN等通过TLR而显示出免疫刺激效果。在人中确定的已知的13种TLR之中，5种TLR(TLR1、2、4、5和6)参与细菌组分的识别，并且4种TLR(TLR3、7、8和9)局限于细胞质区室（cytoplasmiccompartment）并且参与病毒RNA(TLR3、7、8)和未甲基化的DNA(TLR9)的识别(参见非专利文献1)。作为TLR7和TLR8的激动剂(活化剂)，已知模仿作为天然配体的病毒的单链RNA的小分子。例如，已报告了合成化合物，例如嘧啶化合物(专利文献1和2)和咪唑并喹啉化合物(专利文献3)。用TLR7和/或TLR8的激动剂进行的活化通过TLR/MyD88依赖性信号通路而诱导Th1细胞并活化树突细胞(DC)。其结果是，强化了T细胞共刺激分子(CD80、CD86、CD40)的表达，并且产生了包括I型干扰素(特别是IFNα)、TNFα、IL-6或IL-12的炎症性细胞因子。此外，除了DC活性化之外，TLR7和/或TLR8激动剂(活化剂)还已知活化B细胞并进一步刺激NK细胞从而促进IFNγ产生，并因此期望具有疫苗佐剂活性。实际上，已报告了TLR7/TLR8激动剂、例如雷西莫特(Resiquimod)和咪喹莫特(Imiquimod)的佐剂活性(非专利文献2)根据上述，存在开发激活TLR7和/或TLR8的新的疫苗佐剂的需求。另一方面，角鲨烯是被用作油包水或水包油乳液制剂的油组分的油状物质，并且已将含角鲨烯的佐剂、例如MF59用作流感疫苗的佐剂(非专利文献3、4和5)。对于TLR7/8激动剂与另外的物质的缀合物，已知其中咪唑并喹啉化合物共价键合于脂肪酸的疫苗佐剂(专利文献4、5、6和非专利文献6)、咪唑并喹啉化合物与脂肪酸甘油酯的缀合物(专利文献7)、腺嘌呤化合物与脂肪酸甘油酯的缀合物(专利文献8)、腺嘌呤化合物与磷脂的缀合物(专利文献9)。此外，已知其中腺嘌呤化合物通过聚乙二醇与脂肪酸甘油酯缀合的缀合物(专利文献10)。但是，TLR7/8激动剂与角鲨烯类的缀合物是未知的。现有技术文献专利文献专利文献1：WO00/12487专利文献2：WO2009/067081专利文献3：美国专利公报第4689338号专利文献4：WO2005/001022专利文献5：WO2005/018555专利文献6：WO2012/024284专利文献7：WO2010/048520专利文献8：WO2011/017611专利文献9：WO2011/139348专利文献10：WO2010/093436非专利文献非专利文献1:Iwasaki,A.,Nat.Immunol.2004,5,987非专利文献2:Vaccine2011,29,3341・M.A.Tomai等人,Exp.Rev.Vaccine,6,835非专利文献3:G.Ott等人MethodsinMolecularMedicine,2000,42,211-228非专利文献4:D.T.O'Hagan等人Vaccine2012,4341-4348非专利文献5:C.B.Fox,molecules2009,14,3286非专利文献6:Vaccine2011,29,5434。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术提供作为疫苗佐剂有用的化合物、用于制造其的方法、和包含其的组合物。用于解决课题的手段深入研究的结果是，专利技术人发现，其中强化Toll样受体7(TLR7)的生理活性(功能)的嘧啶化合物借助间隔基化学缀合于油状物质的缀合化合物具有与嘧啶化合物或油状物质单独相比更优异的佐剂活性，并且基于该发现而完成了本专利技术。本专利技术如下所述。[1]式(1)所示的化合物或其药理学上可接受的盐：其中，X是亚甲基、氧原子、硫原子、SO、SO2或NR7，其中，R7是氢原子或碳原子数为1~3的烷基；R1和R2独立地是氢原子、或者取代或未取代的碳原子数为1~6的烷基，条件是，所述烷基被取代时，其被选自羟基、卤素原子、和碳原子数为1~6的烷氧基中的相同或不同的1至4个取代基取代；R3是碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为1~6的烷氧基或碳原子数为1~6的烷硫基；R4是氢原子、卤素原子、羟基、碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为1~6的烷氧基或氰基；Y1是单键、-(CR9R10)p-、-CH=CH-(CR9R10)q-、-C≡C-(CR9R10)q'-、或-(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'-，其中，R9、R10、R9'和R10'独立地是氢原子或碳原子数为1~4的烷基；Y2是单键或-C(O)-；L是取代或未取代的碳原子数为2~6的直链亚烷基或者源自4至8元的环烷烃的二价基团，条件是，所述直链亚烷基或环烷烃被取代时，其被选自碳原子数为1~5的烷基、羟基和卤素原子中的相同或不同的1至4个取代基取代，并且L的直链亚烷基中的任意的1个亚甲基任选被羰基替代；R5和R6独立地是氢原子、或者取代或未取代的碳原子数为1~6的烷基，或者R5或R6键合于L的任意的碳原子从而形成4至8元的含氮饱和杂环，或者R5和R6一起形成取代或未取代的5至8元的含氮饱和杂环；条件是，所述烷基被取代时，其被选自羟基和卤素原子中的相同或不同的1至4个取代基取代；所述4至8元的含氮饱和杂环或5至8元的含氮饱和杂环被取代时，其被选自甲基、乙基、丙基、羟基甲基、羟基乙基、羰基、羟基和卤素原子中的相同或不同的1至4个取代基取代；m是0或1；p是1至6的整数；q和q'独立地是0至4的整数；r是0至5的整数，r'是1至5的整数，条件是，r和r'的和是5以下且Y2是单键时，r'是2以上的整数；并且独立地是单键或双键。[2]根据[1]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是亚甲基、氧原子或NR7，其中，R7是氢原子或碳原子数为1~3的烷基；R1和R2独立地是氢原子、或者取代或未取代的碳原子数为1~6的烷基，条件是，所述烷基被取代时，其被选自羟基和卤素原子中的相同或不同的1至4个取代基取代；R3是碳原子数为1~6的烷基；R4是氢原子、卤素原子、羟基、碳原子数为1~3的烷基或碳原子数为1~3的烷氧基。[3]根据[1]或[2]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，全部是单键或全部是双键。[4]根据[1]~[3]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，Y1是单键或-(CR9R10)p-，其中，R9和R10独立地是氢原子或碳原子本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(1)所示的化合物或其药理学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.07 JP 2015-1997501.式(1)所示的化合物或其药理学上可接受的盐：其中，X是亚甲基、氧原子、硫原子、SO、SO2或NR7，其中，R7是氢原子或碳原子数为1~3的烷基；R1和R2独立地是氢原子、或者取代或未取代的碳原子数为1~6的烷基，条件是，所述烷基被取代时，其被选自羟基、卤素原子和碳原子数为1~6的烷氧基中的1至4个相同或不同的取代基取代；R3是碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为1~6的烷氧基或碳原子数为1~6的烷硫基；R4是氢原子、卤素原子、羟基、碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为1~6的烷氧基或氰基；Y1是单键、-(CR9R10)p-、-CH=CH-(CR9R10)q-、-C≡C-(CR9R10)q'-或-(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'-，其中，R9、R10、R9'和R10'独立地是氢原子或碳原子数为1~4的烷基；Y2是单键或-C(O)-；L是取代或未取代的碳原子数为2~6的直链亚烷基或者源自4至8元环烷烃的二价基团，条件是，所述直链亚烷基或环烷烃被取代时，其被选自碳原子数为1~5的烷基、羟基和卤素原子中的1至4个相同或不同的取代基取代，并且L的直链亚烷基中的任意的1个亚甲基任选被羰基替代；R5和R6独立地是氢原子、或者取代或未取代的碳原子数为1~6的烷基，或者R5或R6键合于L的任意的碳原子从而形成4至8元的含氮饱和杂环，或者R5和R6一起形成取代或未取代的5至8元的含氮饱和杂环；条件是，所述烷基被取代时，其被选自羟基和卤素原子中的相同或不同的1至4个取代基取代；所述4至8元的含氮饱和杂环或5至8元的含氮饱和杂环被取代时，其被选自甲基、乙基、丙基、羟基甲基、羟基乙基、羰基、羟基和卤素原子中的相同或不同的1至4个取代基取代；m是0或1；p是1至6的整数；q和q'独立地是0至4的整数；r是0至5的整数，r'是1至5的整数，条件是，r和r'的和是5以下且Y2是单键时，r'是2以上的整数；并且独立地是单键或双键。2.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是亚甲基、氧原子或NR7，其中，R7是氢原子或碳原子数为1~3的烷基；R1和R2独立地是氢原子、或者取代或未取代的碳原子数为1~6的烷基，条件是，所述烷基被取代时，其被选自羟基和卤素原子中的1至4个相同或不同的取代基取代；R3是碳原子数为1~6的烷基；R4是氢原子、卤素原子、羟基、碳原子数为1~3的烷基或碳原子数为1~3的烷氧基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，全部是单键或全部是双键。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，Y1是单键或-(CR9R10)p-，其中，R9和R10独立地是氢原子或碳原子数为1~4的烷基；Y2是单键或-C(O)-。5.根据权利要求4所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，Y1是单键；Y2是-C(O)-。6.根据权利要求4所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，Y1是-(CR9R10)p-，其中，R9和R10独立地是氢原子或碳原子数为1~4的烷基；p是1至3的整数；Y2是单键。7.根据权利要求3所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，Y1是-(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'-，其中，R9、R10、R9'和R10'独立地是氢原子或碳原子数为1~4的烷基；r和r'独立地是0、1或2。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，L是碳原子数为2或3的直链亚烷基。9.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是亚甲基；R1是氢原子、或任选被羟基取代的碳原子数为1~3的烷基；R2是氢原子、或碳原子数为1~6的烷基；R3是碳原子数为1~3的烷基；R4是氢原子、卤素原子、羟基、碳原子数为1~3的烷基或碳原子数为1~3的烷氧基；Y1是单键或亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：木村英宪，坂仁志，矶部义明，渡边仁，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP