用TIE-2的激活剂治疗眼内压的方法技术

本文公开了对于Tie‑2的激活和HPTP‑β的抑制有效的化合物。该化合物可提供针对与血管发生相关的眼病况例如眼内压、高眼压症和青光眼的有效治疗。

Treatment of intraocular pressure with TIE-2 activator

In this paper, compounds useful for the activation of Tie 2 and the inhibition of HPTP beta are disclosed. The compound can provide effective treatment for eye diseases related to angiogenesis, such as intraocular pressure, ocular hypertension and glaucoma.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用TIE-2的激活剂治疗眼内压的方法相关申请的交叉引用本申请要求2015年9月23日提交的美国临时申请号62/222,481的权益，该临时申请的全文通过引用并入本文。
技术介绍
眼内压是与青光眼(如原发性开角型青光眼)相关的重要病理学。眼内压通过损伤眼睛的小梁网而产生，这导致了视神经损伤和视力丧失。当眼内的压力超过正常范围时出现高眼压症，没有视觉上可检测到的变化或眼睛结构的损伤。患有高眼压症的人患青光眼的风险增加。援引并入本申请中引用的每个专利、出版物和非专利文献均在此通过引用而整体并入，如同每一个单独通过引用而并入。
技术实现思路
在一些实施方案中，本专利技术提供用于降低有需要的受试者的眼内压的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的Tie-2激活剂，其中与不施用相比，所述施用使眼内压降低约0.1mmHg至约9mmHg。在一些实施方案中，本专利技术提供用于治疗有需要的受试者的青光眼的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的Tie-2激活剂，其中与不施用相比，所述施用使眼内压降低约0.1mmHg至约9mmHg。附图说明图1示出了眼内压相对于基线的变化。A：研究眼；B：对侧眼。图2示出了眼内压相对于基线的变化。A：化合物1+假处理；B：化合物1+RBZ；C：安慰剂+RBA；D：所有化合物1。图3示出了在雄性新西兰白兔中局部眼部施用后化合物1的平均血浆浓度的变化。图4示出了在雄性新西兰白兔中皮下施用后化合物1的平均血浆浓度的变化。A：化合物1钠盐；B：化合物1游离酸。图5示出了在雄性新西兰白兔中玻璃体内施用后化合物1的平均血浆浓度的变化。A：化合物1钠盐；B：化合物1游离酸。图6示出了在雄性新西兰白兔中局部眼部施用化合物1后平均房水浓度的变化。图7示出了在雄性新西兰白兔中皮下施用化合物1后平均房水浓度的变化。A：化合物1钠盐；B：化合物1游离酸。图8示出了在雄性新西兰白兔中玻璃体内施用化合物1后平均房水浓度的变化。A：化合物1钠盐；B：化合物1游离酸。图9示出了在雄性新西兰白兔中局部眼部施用化合物1后的平均玻璃体液浓度。图10示出了在雄性新西兰白兔中皮下施用化合物1后的平均玻璃体液浓度。A：化合物1钠盐；B：化合物1游离酸。图11示出了在雄性新西兰白兔中玻璃体内施用化合物1后的平均玻璃体液浓度。A：化合物1钠盐；B：化合物1游离酸。图12示出了在雄性新西兰白兔中以1.2mg/眼(约0.7mg/kg/剂量)局部眼部施用化合物1后的平均虹膜、视网膜、脉络膜和角膜组织浓度。A：虹膜；B：视网膜；C：脉络膜；D：角膜。图13示出了在雄性新西兰白兔中皮下施用化合物1后的个体和平均虹膜、视网膜、脉络膜和角膜组织浓度。A：虹膜；B：视网膜；C：脉络膜；D：角膜。图14示出了在雄性新西兰白兔中皮下施用化合物1后的个体和平均虹膜、视网膜、脉络膜和角膜组织浓度。A：虹膜；B：视网膜；C：脉络膜；D：角膜。图15示出了在雄性新西兰白兔中玻璃体内施用化合物1后的平均虹膜、视网膜、脉络膜和角膜组织浓度。A：虹膜；B：视网膜；C：脉络膜；D：角膜。图16示出了在雄性新西兰白兔中玻璃体内施用化合物1后的平均虹膜、视网膜、脉络膜和角膜组织浓度。A：虹膜；B：视网膜；C：脉络膜；D：角膜。图17示出了8天中在新西兰白兔中上午给药化合物1后记录的原始数据眼内压(IOP)值。图18示出了8天中在新西兰白兔中上午给药化合物1后与媒介物对照组的眼内压(IOP)差异。图19示出了在第7天在新西兰白兔中上午给药化合物1后记录的原始数据眼内压(IOP)值。图20示出了在第7天在新西兰白兔中上午给药化合物1后与媒介物对照组的眼内压(IOP)差异。图21示出了在第8天在新西兰白兔中上午给药化合物1后记录的原始数据眼内压(IOP)值。图22示出了在第8天在新西兰白兔中上午给药化合物1后与媒介物对照组的眼内压(IOP)差异。具体实施方式本文描述了使用Tie-2激活剂治疗升高的眼内压和高眼压症的疗法。本公开内容的Tie-2激活剂可以通过促进蛋白质磷酸化(如Tie-2蛋白的磷酸化)来激活Tie-2信号传导。眼内压可以与青光眼相关。Tie-2(具有免疫球蛋白和表皮生长因子同源结构域2的酪氨酸激酶)是主要在血管内皮细胞以及在造血干细胞(HSC)和巨噬细胞的子集中表达的膜受体酪氨酸激酶。Tie-2磷酸化的主要调节因子是血管生成素1(Ang-1)和血管生成素2(Ang-2)。Ang-1是Tie-2的激动剂，并且Ang-1与Tie-2的结合促进了受体磷酸化。Ang-2是以环境依赖性(context-dependent)的拮抗或对抗方式起作用的Tie-2配体。Ang-1与Tie-2的结合增加了内源性Tie-2受体磷酸化的水平并启动了下游AKT信号传导。该结合启动了信号级联，其可通过高度组织化的血管生成和内皮细胞连接的紧缩(内皮细胞接近)来诱导独特的血管重构。在血管内皮中，Ang-1-Tie-2信号传导促进了内皮细胞接近度。在HSC微环境中，Ang-1-Tie-2信号传导以旁分泌的方式有助于HSC的长期再增殖。在生理条件下，Tie-2磷酸化的持续时间受人蛋白酪氨酸磷酸酶β(通常缩写为HPTPβ或HPTPbeta)的调节，其从Tie-2受体中除去磷酸。通过抑制HPTPβ，Tie-2磷酸化的水平大幅增加，从而恢复了适当的细胞接近度。HPTPβ在内皮细胞增殖、活力、分化、血管生成和血管发生中发挥功能性作用。在整个发育期间，HPTPβ和血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶(VE-PTP；HPTPβ的小鼠直系同源物)在血管内皮细胞中表达。本公开内容的小分子可以通过抑制HPTPβ/VE-PTP来激活Tie-2下游信号传导。本公开内容的疗法可以用于治疗升高的眼内压(IOP)。眼内压由眼内增加的液体压力而引起。眼内的压力由通过睫状体进入眼睛的液体与通过小梁网流出眼睛的液体之间的平衡来维持。眼内压的正常范围在约10mmHg至约21mmHg之间。没有青光眼时眼内压升高被称为高眼压症(OHT)，其可以损害小梁网(与青光眼相关)。眼中的高压可对视神经造成损害并削弱中央视觉和周边视觉。未能诊断或治疗IOP、OHT或青光眼的症状可导致永久性视力丧失。青光眼可以是例如原发性青光眼、假性表皮脱落性青光眼、色素性青光眼、原发性青少年型青光眼、开角型青光眼、宽角型青光眼、闭角型青光眼、先天性青光眼、获得性青光眼、继发性青光眼、炎性青光眼、晶状体源性青光眼或者新生血管性青光眼。在一些情况下，本公开内容的Tie-2激活剂可以稳定与小梁网相关的脉管系统，从而降低眼内压并治疗高眼压症。Tie-2激活剂本文公开的化合物可以有效地作为Tie-2激活剂。该化合物可以例如通过结合或抑制HPTPβ来促进这一活性。这类化合物可以与HPTPβ结合(例如通过模拟天然底物如磷酸化的化合物的结合机制)。化合物可以是磷酸盐模拟物或生物电子等排体，例如氨基磺酸。该化合物还可源自氨基酸构建块或包含氨基酸骨架以实现合成的效率和经济性。在一些实施方案中，本专利技术的化合物为下式的化合物：其中：芳基1为取代的或未取代的芳基基团；芳基2为取代的或未取代的芳基基团；X为亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、砜键，其中任一个是取代的或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于降低有需要的受试者的眼内压的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的Tie‑2激活剂，其中与不施用相比，所述施用使眼内压降低约0.1mmHg至约9mmHg。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.23 US 62/222,4811.一种用于降低有需要的受试者的眼内压的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的Tie-2激活剂，其中与不施用相比，所述施用使眼内压降低约0.1mmHg至约9mmHg。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie-2激活剂结合磷酸酶。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie-2激活剂抑制磷酸酶。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie-2激活剂结合HPTP-β。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie-2激活剂抑制HPTP-β。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie-2激活剂为磷酸盐模拟物。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie-2激活剂为下式的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或两性离子：其中：芳基1为取代的或未取代的芳基基团；芳基2为取代的或未取代的芳基基团；X为亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、砜键，其中任一个是取代的或未取代的，或化学键；且Y为H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)、NHSO2Rg或NHCORg，其中任一个是取代的或未取代的，或其中：-L2为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与结合至L2的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键或磺酰胺键，或化学键，或与Ra、Rb、Rc和Rd中的任一个一起形成取代的或未取代的环；-Ra为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L2、Rb、Rc和Rd中的任一个一起形成取代的或未取代的环；-Rb为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L2、Ra、Rc和Rd中的任一个一起形成取代的或未取代的环；-Rc为H或取代的或未取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rd中的任一个一起形成取代的或未取代的环；-Rd为H或取代的或未取代的烷基，或与L2、Ra、Rb和Rc中的任一个形成取代的或未取代的环；且-Rg为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。8.根据权利要求7所述的方法，其中：-芳基1为取代的或未取代的苯基；-芳基2为取代的或未取代的杂芳基；且-X为亚烷基。9.根据权利要求8所述的方法，其中：-芳基1为取代的苯基；-芳基2为取代的杂芳基；且-X为亚甲基。10.根据权利要求9所述的方法，其中激活Tie-2的化合物为下式的化合物：其中-芳基1为对位取代的苯基；-芳基2为取代的杂芳基；-X为亚甲基；-L2为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与结合至L2的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键或磺酰胺键，或化学键；-Ra为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；-Rb为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；-Rc为H或取代的或未取代的烷基；且-Rd为H或取代的或未取代的烷基。11.根据权利要求10所述的方法，其中：-芳基1为对位取代的苯基；-芳基2为取代的噻唑部分；-X为亚甲基；-L2与结合至L2的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；-Ra为取代的或未取代的烷基；-Rb为取代的或未取代的芳基烷基；-Rc为H；且-Rd为H。12.根据权利要求11所述的方法，其中芳基2为：其中：-Re为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且-Rf为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。13.根据权利要求12所述的方法，其中：-Re为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·G·彼得斯，
申请(专利权)人：爱尔皮奥治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US