治疗原发性局灶节段性肾小球硬化的方法技术

一种治疗具有APOL1变体的患者中的原发性局灶节段性肾小球硬化的方法，包括对所述患者静脉内施用TGFβ拮抗剂。

Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis

A method for treating primary focal segmental glomerulosclerosis in patients with APOL1 variants, including administering the TGF beta antagonist in the vein of the patient.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗原发性局灶节段性肾小球硬化的方法相关申请的交叉引用本申请要求申请日为的2015年6月19目的美国临时申请No.62/182,102的优先权。上述相关申请在此通过提述以其整体并入。美国专利No.7,723,486、美国专利No.8,383,780、及美国专利No.8,591,901同样在此通过提述各自以其整体并入。专利
本专利技术涉及治疗原发性局灶节段性肾小球硬化(原发性FSGS)和/或改善一个或多个原发性FSGS相关症状的方法，包括将TGFβ拮抗剂施用于对其有需要的患者。具体而言，所述方法涉及将包含治疗有效量的夫苏木单抗(fresolimumab)的药物配制物施用于原发性FSGS患者(例如具有遗传变体的患者，所述遗传变体与患有或患上原发性FSGS的风险升高相关)，以使患者可以从中获益。专利技术背景局灶节段性肾小球硬化(FSGS)是一种临床实体，其通过肾小球的逐步纤维化影响肾功能。FSGS不是单一疾病，而是在肾组织活检中鉴定出的异质性(heterogeneous)临床病理学过程，所述肾组织活检通常在蛋白尿或肾病综合征患者中进行。原发性(或特发性)局灶节段性肾小球硬化(下文称“原发性FSGS”)是一种基于临床病理学发现而诊断的肾脏疾病。原发性FSGS具有独特的组织病理学表现，其特征是部分肾小球丛的透明变性和硬化，免疫复合体的最小沉积、以及内脏上皮细胞(足细胞)足突过程(footprocesses)的消失(effacement)。大部分的FSGS病例特征为逐渐的肾纤维化和肾功能稳定退化。局灶节段性肾小球硬化通常表现为肾病综合征：蛋白尿≥3.0g/24小时，伴有指征/症状包括低白蛋白血症、水肿和高脂血症。肾病综合征的具体致病原因有很多，包括肾脏疾病如微小病变型肾病、局灶肾小球硬化、和膜性肾病。肾病综合征还能由系统性疾病引起，所述系统性疾病除肾脏外还影响其他器官，如糖尿病、淀粉样变性、和红斑狼疮。值得注意的是，肾病综合征可以影响成人和儿童，影响两种性别及任何种族。肾病综合征可以是原发性的，特定针对肾脏的疾病，或可以是继发性的，系统性一般疾病的肾脏发病表现。在所有情况下，肾小球损伤是基本特征。肾病综合征的原发性病因包括如下(大体按发病率顺序)：微小病变型肾病、局灶肾小球硬化、膜性肾病、和遗传性肾病。继发性病因包括如下(大体按发病率顺序)：糖尿病、红斑狼疮、淀粉样变性和病变蛋白血(paraproteinemias)、病毒感染(例如乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒[HIV])、和先兆子痫(preeclampsia)。原发性FSGS是一种进展性疾病，其对于生活质量、发病率和死亡率有重大影响。原发性FSGS通过肾脏活检确证，所述肾脏活检显示局灶(涉及一些但非全部肾小球)和节段性(涉及任何单个肾小球的部分)模式的肾小球瘢痕形成。患者可能具有深度水肿，其可能导致数公升流体的滞留，影响运动力和日常活动。如果放任不治疗的话，原发性FSGS仅在少数患者(＜5％)中自发缓解，而其通常导致肾功能的相对快速下降，引起终末期肾脏疾病(EndStageRenalDisease，下文称“ESRD”)并需要进行透析或移植。肾脏疾病进展随之引起副发病变(co-morbidities)，如高血压和心血管风险，其被肾病综合征患者中所见的高脂血症进一步放大。快速进展至ESRD的最重要的预后因子之一是蛋白尿程度。蛋白尿能以多种形式及不同的严重程度发生。例如，可以基于分泌的蛋白量(肾病的或非肾病的)、分泌的蛋白类型(白蛋白尿或低分子量蛋白尿)、或基础的病理学损害(肾小球的或非肾小球的)对蛋白尿进行分类。在非肾病蛋白尿中，蛋白尿的量为＜3.0g/24h并且是持久的。这些患者需要密切的随访，并且如果其具有异常的尿显微镜检查结果和/或或肾功能损坏的话，可能需要进行肾脏活检。肾病范围的蛋白尿定义为＞3.0g/24h的蛋白尿排泄率或≥3.0g/gm肌酐现测尿蛋白对肌酐比率(onaspoturineprotein-to-creatinineratio)。这个发现指示了显著的肾小球疾病且需要肾脏活检以供诊断和管控。相比而言，正常的尿蛋白排泄通常认为是大约＜150mg/24小时。例如，关于白蛋白这种蛋白，正常人中的每日白蛋白排泄通常认为是大约＜30mg/24小时。肾病范围的蛋白尿的存在与不良的结局是相关的，并且大约50％的患者在6至8年达到ESRD，而20％的具有非肾病性蛋白尿的患者在约10年达到ESRD。更严重的蛋白尿(＞10g/24小时)与更加恶性的进程是相关的，以致大多数患者3年进展至ESRD(KorbetS.，“Clinicalpictureandoutcomeofprimaryfocalsegmentalglomerulosclerosis”，NephrolDialTransplant.，1999；14：68-73)。此外，进展至ESRD并接受肾脏移植的患者在所移植的移植体中有患上复发的FSGS的高风险，其后果是大量蛋白尿和移植失败。从治疗角度来看，肾病综合征可以分为类固醇敏感的、类固醇抗性的、类固醇依赖的、或频繁复发的。蛋白尿的缓解常用作预测向ESRD进展延迟的因子(KorbetS.，NephrolDialTransplant.，1999)。目前，尚未有类固醇抗性患者的疗法获得批准。在没有获批疗法的情况下，可以尝试多种疗法。例如，免疫抑制疗法(例如环磷酰胺和环孢霉素A)已用于尝试诱导缓解，其目的是减轻肾病和肾机能不全相关的肾功能下降及死亡率，尽管尚未有疗法显示出有利的益处-危险比。虽然不是标记的适应症，但高剂量皮质类固醇(例如强的松)已经同样经常用于此种目的，但是通常仅在相对低百分比率的部分患者中有效(KorbetSM.，“Angiotensinantagonistsandsteroidsinthetreatmentoffocalsegmentalglomerulosclerosis，”SeminNephrol.，2003；23：219-28)。例如，虽然用高剂量糖皮质类固醇进行持久治疗与较高的缓解率有联系，但其也罹患了更多的并发症，包括高血压、高血糖、感染风险、肿胀和/或增重。经常施用利尿剂来降低相关的水肿。为了降低肾病范围的蛋白尿和非肾病性的蛋白尿患者二者中的蛋白尿水平，施用了血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂(ARBs)，并使患者处于低盐饮食。这些疗法的许多都已经在FSGS患者中尝试过，所述患者具有肾病范围的蛋白尿，且对类固醇疗法有抗性或是不耐受类固醇疗法。在肾病综合征患者(包括患有抗类固醇的FSGS的患者)中，已经尝试了免疫抑制疗法，如用环孢霉素A治疗(Brandis，M等，“CyclosporineAfortreatmentofnephroticsyndromes”，TransplantationProc.1988；20(S4)：275-9；Capodicasa，G.，等，“CyclosporinAinnephroticsyndromeofchildhood-a14monthexperience”，IntJPediatrNephrol.，1986；7：69-72；Cattran，D.，等，“Acontroll本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗具有APOL1变体的患者中的原发性局灶节段性肾小球硬化(原发性FSGS)的方法，包括对所述患者施用TGFβ拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.19 US 62/182,1021.一种治疗具有APOL1变体的患者中的原发性局灶节段性肾小球硬化(原发性FSGS)的方法，包括对所述患者施用TGFβ拮抗剂。2.权利要求1的方法，其中将所述TGFβ拮抗剂静脉内施用于患者。3.一种治疗具有APOL1变体的患者中的原发性局灶节段性肾小球硬化(原发性FSGS)的方法，包括对所述患者施用医药配制物，所述医药配制物包含治疗有效量的TGFβ拮抗剂。4.权利要求3的方法，其中将所述医药配制物静脉内施用于患者。5.权利要求1-4任一项的方法，其中所述方法稳定患者的肾小球滤过率。6.权利要求1-5任一项的方法，其中所述TGFβ拮抗剂中和TGFβ的活性同种型。7.权利要求1-5任一项的方法，其中所述TGFβ拮抗剂是泛特异性TGFβ拮抗剂。8.权利要求7的方法，其中所述泛特异性TGFβ拮抗剂是夫苏木单抗(fresolimumab)。9.一种治疗具有APOL1变体的患者中的原发性局灶节段性肾小球硬化(原发性FSGS)的方法，包括对所述患者施用夫苏木单抗。10.权利要求9的方法，其中将所述夫苏木单抗静脉内施用于患者。11.权利要求9的方法，其中基于所述患者的总重量，将1-4mg/kg的夫苏木单抗静脉内施用于所述患者。12.权利要求11的方法，其中每月将1-4mg/kg的夫苏木单抗静脉内施用于所述患者。13.权利要求11的方法，其中每28天将1-4mg/kg的夫苏木单抗静脉内施用于所述患者。14.权利要求11的方法，其中每21天将1-4mg/kg的夫苏木单抗静脉内施用于所述患者。15.权利要求11的方法，其中每14天将1-4mg/kg的夫苏木单抗静脉内施用于所述患者。16.一种治疗具有APOL1变体的患者中的原发性局灶节段性肾小球硬化(原发性FSGS)的方法，包括对所述患者施用医药配制物，所述医药配制物包含治疗有效量的夫苏木单抗。17.权利要求16的方法，其中所述治疗有效量是1-4mg/kg的夫苏木单抗，其基于所述患者的总重量。18.权利要求16或17的方法，其中将所述医药配制物静脉内施用于患者。19.权利要求16或17的方法，其中每月将1-4mg/kg的夫苏木单抗静脉内施用于患者。20.权利要求16或17的方法，其中每28天将1-4mg/kg的夫苏木单抗静脉内施用于患者。21.权利要求16或17的方法，其中每21天将1-4mg/kg的夫苏木单抗静脉内施用于患者。22.权利要求16或17的方法，其中每14天将1-4mg/kg的夫苏木单抗静脉内施用于患者。23.权利要求16-22任一项的方法，其中所述医药配制物包含冻干的夫苏木单抗，其在注射用无菌水(sWFI)中重建。24.权利要求17-23任一项的方法，其中所述医药配制物包含1-4mg/kg的夫苏木单抗，其用5.1mL的注射用无菌水(sWFI)重建。25.权利要求16-24任一项的方法，其中将所述医药配制物作为单次100mL静脉内输注静脉内施用。26.权利要求25的方法，其中所述单次100mL静脉内输注在约10分钟至1小时的时间段进行。27.权利要求25的方法，其中所述单次100mL静脉内输注在约30分钟的时间段进行。28.权利要求16-24任一项的方法，其中将所述医药配制物以系列输注方式在疗程期间的一个时间段静脉内施用。29.权利要求28的方法，其中将100mL的所述医药配制物以系列输注方式在疗程期间的一个时间段静脉内施用。30.权利要求29的方法，其中所述疗程期间的系列输注的每次输注是在约10分钟至1小时的时间段进行的。31.权利要求29的方法，其中所述疗程期间的系列输注的每次输注是在约30分的时间段进行的。32.权利要求16-31任一项的方法，其中所述输注的系列是1-50个疗程。33.权利要求16-31任一项的方法，其中所述输注的系列是1-10个疗程。34.权利要求16-31任一项的方法，其中所述输注的系列是1-4个疗程。35.权利要求8-34任一项的方法，其中所述夫苏木单抗以充足剂量施用，以达到103至51,209ng/mL的谷(trough)血清血浆夫苏木单抗水平。36.权利要求35的方法，其中所述谷血清血浆夫苏木单抗水平为1,813至51,209ng/mL。37.权利要求1-36任一项的方法，其中治疗的患者具有自基线下降50％或更多的Up/C比率(毫克蛋白/毫克肌酐)。38.权利要求37的方法，其中所述Up/C比率自基线的下降是降至范围为≥0.3至≤3.0毫克蛋白/毫克肌酐的水平。39.权利要求1-38任一项的方法，其中治疗的患者具有自基线下降至<0.3毫克蛋白/毫克肌酐的水平的Up/C比率。40.权利要求1-39任一项的方法，其中所述APOL1变体是APOL1G1单倍型，APOL-1G2单倍型、或具有G1和G2单倍型二者的双倍型。41.权利要求1-39任一项的方法，其中所述APOL1变体对于APOL1G1单倍型是纯合阳性的(G1/G1)，或是APOL1G1单倍型的杂合携带体，包括G1/-或双倍型G1/G2。42.权利要求1-39任一项的...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·R·莱德贝特，S·恩斯特兰，P·芬，J·林，R·J·蓬波尼奥，
申请(专利权)人：建新公司，
类型：发明
国别省市：美国,US