神经调节设备制造技术

本发明专利技术提供用于治疗和改善肠道的炎症的设备、装置、系统和方法。尤其是，本发明专利技术提供其中将神经调节信号递送至脾神经和/或肠系膜上丛(SMP)的设备、装置和方法。所述信号能够治疗炎性病症，例如炎性肠病中的，例如结肠炎。

Neuromodulation equipment

The invention provides an apparatus, device, system and method for treating and improving inflammation of the intestine. In particular, the invention provides a device, device and method for delivering nerve regulatory signals to the splenic nerve and / or superior mesenteric plexus (SMP). The signals can treat inflammatory diseases, such as colitis, such as inflammatory bowel disease.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】神经调节设备背景神经机制调节胃肠道的全部关键功能，如运动性、分泌和血管调节(vasoregulation)。由于其活性不受直接意识控制而主要自主地发挥作用的自主神经系统(autonomicnervoussystem,ANS)，代表肠的外在控制，并且分为交感神经和副交感神经分支。ANS交感神经和副交感神经成分起源于中枢神经系统(CNS)(在脑干和脊髓中具有细胞体)；而肠神经系统(ENS)存在于胃肠道壁内。ANS形成含有综合神经元连接和即使完整反射弧的外周神经系统的主要传出成分。神经科学和免疫学的研究已经确定了针对神经和免疫系统之间的双向相互作用的多种适应症。与其他器官一样，肠免疫应答和免疫的形成似乎受神经反射影响。最近十年，已经将副交感传出迷走神经加入到这种免疫调节网络中。这种系统，被称为“炎性反射”，被认为包括感测炎症的传入(即，感觉)臂和抑制全身和局部免疫应答的传出臂。迷走神经副交感节前纤维起源于迷走神经的背侧细胞核的运动神经元和在肠(例如，肠肌丛)内的节后副交感神经元的突触。迷走神经支配的密度显示出沿着肠的近端到远端梯度(proximodistalgradient)，并且在十二指肠中观察到最高的密度并且在回肠的远端部中观察到最低的密度。大肠与胃肠道的其余部分不同，原因在于迷走神经提供近端结肠的副交感神经支配，但是如果存在向远端结肠的神经输入的话，则几乎不提供。已经显示迷走神经支配在控制全身炎症方面具有重要性。在脓毒症的LPS模型中，已经显示迷走神经刺激发挥抗炎作用(Borovikova等，2000,Nature；405,458-462)。相关地，也已经显示脾和脾神经在全身炎症的迷走神经介导的抑制中起重要作用(Huston等，2006,J.Exp.Med,203.1623-1628,其通过引用结合在本文中)。已经进一步证实，如果刺激脾神经，可以在没有迷走神经信号传导的情况下诱导全身抗炎作用(Vida等，2011,J.Immunol.186:4340-4346,其通过引用结合在本文中)。然而，尚未证明脾神经刺激可以引起任何局部治疗性粘膜抗炎作用。在较范围的粘膜炎症(例如炎性肠病或“IBD”)中，观察到潜在的迷走神经的抗炎反射弧，但是与全身炎症相比，潜在机制较少被广泛接受。一般而言，烟碱受体激动剂活化改善了肠道(gut)炎症。类似地，乙酰胆碱酯酶抑制剂的施用通过中枢抑制改善了实验性结肠炎。乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用在经历迷走神经切断术(vagotomy)的动物中丧失，表明副交感神经乙酰胆碱信号传导参与迷走神经介导的抗炎作用(Pavlov等，BrainBehImmun2009和Ji等，MucImmunol2014，其各自通过引用结合在本文中)。目前正在迷走神经刺激(VNS)的试验中研究作为治疗形式的在这种迷走神经炎性反射中的干预。VNS使用可植入设备以刺激在颈部中的右颈动脉迷走神经从而影响肠道中的炎症的水平。然而，尽管认为VNS具有一些正面效果，作用的方式仍然需要充分确认。重要的是，迷走神经是与许多身体系统相互作用的多官能混合神经，并且因此已知在迷走神经信号传导中的干预具有许多不希望的全身副作用如心律不齐和异常呼吸模式。因此，用于调节脾和肠道(例如，肠和结肠)中的局部粘膜炎性反应的更特异性和靶向的神经调节的方法是希望的。专利技术概述本专利技术的专利技术人已经确定，迷走神经对下部肠的神经支配限于近端结肠，远端结肠没有迷走神经支配。这种远端神经支配的缺乏可能会导致有限的诱发在迷走神经(迷走神经的)刺激之后结肠中的抗炎作用的能力。然而，出人意料的是，肠和/或脾的交感神经支配(而不是副交感神经)能够对下部肠(尤其是结肠)发挥抗炎作用。当将这样的交感神经支配移除时，肠中的炎症的组织学和免疫学测量值增加。交感神经活性的抗炎作用通过肠或脾中的去甲肾上腺素(norepinephrine)水平(指示交感神经活性)之间的强的负相关和炎症的增加的测量值进一步表示。专利技术人已经示出，通过利用神经调节设备刺激包括肠系膜上神经(SupraMesentericNerve)在内的肠系膜上丛(superiormesentericplexus,SMP)或脾神经，可以增加肠中的去甲肾上腺素水平，这因此降低与结肠炎相关的炎症的水平。已经显示，肾上腺素能受体(AR)的活化引起树突细胞(DC)的促炎性细胞因子生成的降低，无论该活化是通过肾上腺素能神经递质(肾上腺素(epinephrine))还是人工AR激动剂(沙丁胺醇(salbutamol))(Nijhuis.L等，PLoSOne.2014；9(1)的图1，其通过引用结合在本文中)。因此，其将可用于通过SMP和/或脾神经的神经调节来诱发组织NE的增加，以产生局部(并且任选全身)抗炎作用。出人意料的是，专利技术人已经确认，交感神经信号传导减轻炎症的作用不需要迷走神经，并且因此不是迷走神经信号传导的下游结果。迷走神经切断术对炎症的水平没有影响(表明几乎没有或没有来源于迷走神经信号传导的抑制作用)，而切断支配肠或脾的交感神经加剧了炎症的水平，表明SMP和脾神经能够独立于迷走神经信号传导抑制炎症。因此，通过调节这些交感神经(具体地，脾神经和SMP的纤维)中的神经活性，专利技术人已经证实，可以治疗(即减轻)与结肠炎相关的炎症。这样的治疗与迷走神经刺激相比在治疗结肠的炎症(即“结肠炎”)方面具有特别的优势，因为大肠和结肠具有很少的副交感迷走神经支配，但是却具有交感神经支配。靶向脾神经和SMP因此允许治疗身体的新区域，增加了神经调节的特异性和功效。此外，通过靶向与迷走神经相比更次要的神经，本专利技术试图避免影响其他身体系统并且由此降低不需要的副作用。因此，本公开提供用于治疗患者中的炎性病症的装置或系统。有利地，炎性病症是包括结肠炎作为症状的炎性病症，例如IBD，如溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)或克罗恩病(Crohn’sdisease)。因此，在一个方面中，本专利技术提供用于调节患者的脾神经(或任何支配脾的神经)和/或SMP的神经活性的装置或系统，所述装置或系统包括：被配置成将第一信号施加至脾神经或SMP的第一转导器以及将第二信号施加至SMP或脾神经中的另一个的任选的第二转导器；和与所述一个或多个转导器偶联的控制器，所述控制器控制由所述一个或多个转导器施加的信号，以使得所述信号调节其被施加到的神经的神经活性从而在所述患者中产生生理反应。在某些实施方案中，所施加的信号增加信号被施加到的神经中的神经活性。优选地，所引起的生理反应是在患者的脾和/或肠道(例如，肠和/或结肠)中的局部交感紧张的增加。在某些实施方案中，生理反应包括下列各项中的一个或多个：肠组织和/或循环去甲肾上腺素的增加，肠组织和/或循环中的一种或多种炎性标记物的降低，肠道病理状态的降低，结肠纤维化的降低，和结肠炎的一种或多种症状的减轻。在某些实施方案中，所述信号是电信号并且所述转导器是电极。在某些这样的实施方案中，所述信号是低频AC波形，任选具有0.01-20Hz，例如10Hz的频率。在某些实施方案中，所述装置或系统还包括用于检测所述患者中的一种或多种生理参数的检测器元件。在某些这样的实施方案中，所述控制器与所述检测器元件偶联，并且在检测到所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于调节支配患者的脾(脾神经)和/或肠系膜上丛(SMP)的神经的神经活性的装置或系统，所述装置或系统包括：被配置成将第一刺激信号施加至脾神经或SMP中的至少一个的至少第一转导器以及将第二刺激信号施加至SMP或脾神经中的另一个的任选的第二转导器；和与所述至少一个转导器偶联的控制器，所述控制器控制由所述至少一个转导器施加的刺激信号，以使得所述刺激信号增加其被施加到的神经的神经活性以在受试者的脾和/或肠中产生局部交感紧张的增加。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.24 US 62/152,1191.用于调节支配患者的脾(脾神经)和/或肠系膜上丛(SMP)的神经的神经活性的装置或系统，所述装置或系统包括：被配置成将第一刺激信号施加至脾神经或SMP中的至少一个的至少第一转导器以及将第二刺激信号施加至SMP或脾神经中的另一个的任选的第二转导器；和与所述至少一个转导器偶联的控制器，所述控制器控制由所述至少一个转导器施加的刺激信号，以使得所述刺激信号增加其被施加到的神经的神经活性以在受试者的脾和/或肠中产生局部交感紧张的增加。2.用于治疗患者中的炎性病症的装置或系统，所述装置或系统包括：被配置成将第一刺激信号施加至脾神经或SMP中的至少一个的至少第一转导器以及将第二刺激信号施加至SMP或脾神经中的另一个的任选的第二转导器；和与所述至少一个转导器偶联的控制器，所述控制器控制由所述至少一个转导器施加的刺激信号，以使得所述刺激信号增加其被施加到的神经的神经活性以在患者的脾和/或肠中产生局部交感紧张的增加。3.根据权利要求2所述的装置或系统，其中所述炎性病症包括结肠炎。4.根据权利要求2或3所述的装置或系统，其中所述结肠炎是炎性肠病如溃疡性结肠炎或克罗恩病的症状。5.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，所述装置或系统包括将第一信号施加至脾神经的第一转导器和将第二信号施加至SMP的第二转导器。6.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述信号增加其被施加到的神经中的神经活性。7.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中由各转导器施加的信号是独立选择的。8.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述信号选自电信号、光信号、超声信号和热信号。9.根据权利要求8所述的装置或系统，其中所述信号是电信号，并且被配置成施加所述信号的一个或多个转导器是电极。10.根据权利要求9所述的装置或系统，其中所述信号包括低频交流电(AC)波形。11.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述信号包括具有0.01-20Hz的频率的AC波形。12.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述信号包括具有0.1-20mA的电流的电信号。13.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述信号不明显改变到脾、肠和/或结肠的血流。14.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述信号独立于迷走神经刺激。15.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述局部交感紧张的增加包括肠(肠和/或结肠)组织和/或循环去甲肾上腺素的增加。16.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述局部交感紧张的增加产生下列各项中的至少一个：肠组织(肠和/或结肠)和/或循环中的一种或多种炎性标记物的降低、肠病理状态的降低、结肠纤维化的降低和结肠炎的一种或多种症状的减轻。17.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述局部交感紧张的增加包括小肠和/或升结肠中的局部交感紧张的增加。18.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述装置或系统还包括用于检测所述患者中的一种或多种生理参数的检测器元件。19.根据权利要求18所述的装置或系统，其中所述控制器与所述检测器元件偶联，并且当检测到所述生理参数满足或超过预定阈值时所述控制器使得所述一个或多个转导器各自施加所述信号。20.根据权利要求18或19所述的装置或系统，其中检测的生理参数中的一个或多个选自：交感紧张；肠组织和/或循环去甲肾上腺素(NE)水平；肠组织和/或循环物质P水平；一种或多种炎性标记物的肠组织和/或循环水平。21.根据权利要求18-20中任一项所述的装置或系统，其中检测的一种或多种生理参数包括所述患者的神经中的动作电位或动作电位的模式。22.根据权利要求21所述的装置或系统，其中所述动作电位在所述患者的脾神经、SMP或迷走神经中。23.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中作为所述一个或多个转导器施加所述信号的结果的神经活性的调节基本上是持久性的。24.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中神经活性的调节是临时性的。25.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中神经活性的调节是矫正性的。26.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述装置或系统适用于至少部分植入所述患者中，任选地完全植入所述患者中。27.治疗患者中的结肠炎的方法，所述方法包括：i.在所述患者中植入根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统；ii.将所述装置或系统的至少第一转导器放置成与所述患者的脾神经或SMP中的至少一个信号传导接触；iii.启动所述装置或系统以将至少一个信号施加至脾神经和/或SMP；从而调节所述患者的脾神经和/或SMP的神经活性。28.根据权利要求27所述的方法，其中步骤(ii)还包括将第二转导器放置成与所述患者的SMP或脾神经中不与所述第一转导器信号传导接触的那个信号传导接触。29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述方法是治疗炎性肠病、任选克罗恩病和/或溃疡性结肠炎的方法。30.治疗患者中的结肠炎、尤其是IBD的方法，所述方法包括将信号施加至所述患者的脾神经和/或肠系膜上丛(SMP)以调节所述患者中的所述神经的神经活性。31.根据权利要求30所述的方法，其中将第一信号施...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·约翰·楚，沃尔特·雅各布·德荣格，汉斯·雅各布·克里斯托弗·法姆，索那尔·帕特尔，奥乐夫·威尔廷，
申请(专利权)人：伽尔伐尼生物电子有限公司，阿姆斯特丹医学中心，
类型：发明
国别省市：英国,GB