含有VEGF拮抗剂的预填充塑料注射器制造技术

本发明专利技术涉及含有VEGF拮抗剂且包含不含硅酮之塑料筒的预填充注射器、包含该注射器的药盒和所述注射器用于在眼部疾病的治疗中施用VEGF拮抗剂的用途。

Pre filled plastic injector containing VEGF antagonist

The present invention relates to a prefilled syringe containing a VEGF antagonist and a plastic cartridge containing no silicone, a cartridge containing the syringe and the syringe used for the use of a VEGF antagonist in the treatment of eye diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有VEGF拮抗剂的预填充塑料注射器
本专利技术涉及含有VEGF拮抗剂并包含不含硅酮(silicone-free)的塑料筒(plasticbarrel)的预填充注射器(pre-filledsyringe)、包含该注射器的药盒和所述注射器用于在眼部疾病的治疗中施用VEGF拮抗剂的用途。
技术介绍
眼部疾病如年龄相关性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration)和糖尿病性黄斑水肿(diabeticmacularedema)由眼中血管的不受控制生长引起。因此，治疗这些和类似疾病的一种选择是抑制眼中的血管生成。因为VEGF是刺激血管生成的关键因子，所以它是下调血管生成的有吸引力的靶标。以名称销售的阿柏西普(Aflibercept)是重组融合蛋白，其由与人IgG1免疫球蛋白之Fc部分融合的来自人VEGF受体1和2之胞外结构域的VEGF结合部分组成。其被批准用于治疗湿性黄斑变性。以名称销售的雷珠单抗(Ranibizumab)是针对VEGF的人源化鼠单克隆抗体的Fab片段，并且已被批准用于治疗眼部疾病，例如年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿。此外，也针对VEGF的全长抗体贝伐单抗(bevacizumab)用于治疗眼部疾病的标示外使用(off-labeluse)是常见的。雷珠单抗和贝伐单抗在治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性方面看来具有相似的效力谱，尽管罕见的不良事件似乎更经常发生于贝伐单抗(Johnson和Sharma(2013)Curr.Opin.Ophthalmol.：24(3)：205-12)。贝伐单抗和雷珠单抗二者都存在于玻璃小瓶中，在临注射到眼中之前，通常用注射器将它们从所述玻璃小瓶中抽出。为了使用这些抗体的市售小瓶的全部内容物，一些公司在无菌条件下将其重新包装到即用型塑料注射器中，从而允许多于一个注射器从一个玻璃小瓶中进行抽取。然而，在再包装的注射器中，已观察到硅油微滴和蛋白质聚集体(Liu等(2011)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.52(2)：1023-1034)。这样的硅油污染物和蛋白质聚集体可引起在用贝伐单抗或雷珠单抗治疗的患者中观察到的眼内压升高(Kahook等(2009)OphthalmicSurg.LasersImaging40：293-295；Good等(2011)Br.J.Ophthalmol.95(8)：1111-1114)。AU2012101677A4公开了含有VEGF拮抗剂的预填充注射器，所述注射器具有低硅酮含量。该文献的整个公开内容集中在玻璃注射器的使用上，并因此教导了在注射器内必须存在少量的硅酮。此外，最近，预填充的雷珠单抗注射器已经被欧洲药品管理局(EuropeanMedicinesAgency，EMA)批准。该注射器筒由喷涂有硅酮水包油乳液并随后热固定(所谓的“烧固硅酮(bakedsilicone)”)的硼硅酸盐玻璃组成(Clunas等在2014年3月20-23日的the5thWorldCongressonControversiesinOphthalmology的海报展示；Michaud等在theARVOAnnualMeeting2014的海报展示)。与小瓶和分开提供的注射器相比，预填充注射器具有许多益处，例如改善的便利性、可购性(affordability)、准确性、无菌性和安全性。预填充注射器的使用导致更高的剂量精度、导致降低在从小瓶抽取药物时可发生的针刺损伤的可能性、导致预先测量的剂量降低由于需要重构和/或将药物抽取到注射器中所产生的剂量误差，并且导致注射器的更少的过度填充，从而通过最小化药物浪费来帮助降低成本。然而，与塑料注射器相比，玻璃注射器(例如批准的雷珠单抗预填充注射器)易于破裂并重量相对大。此外，它们必须用硅酮处理以使塞能够在玻璃筒内正确移动并因此能够有效且准确地递送药物。已经显示，经玻璃体内施用VEGF拮抗剂之后，硅油滴出现在玻璃体腔中，并且推测该硅油来自于用于注射的针和注射器(Bakri和Ekdawi(2008)Retina28：996-1001)。另外，对于将立桩的针(staked-inneedle)附接到玻璃注射器所必需的胶可导致杂质或提高的蛋白质氧化(Adler在the2011PDAEuropeTheUniverseofPre-FilledSyringesandInjectionDevices，Basel，2011年11月7-11日的展示；Markovic在thePDASingleUseSystemsWorkshop，Bethesda，2011年6月22-23日的展示)。最后，在玻璃可预填充注射器的制造期间，通常使用钨针(tungstenpin)。已经显示，在预填充注射器中发现的可溶性钨导致蛋白质聚集和蛋白质氧化(Liu等(2010)PDAJ.Pharm.Sci.Technol.64(1)：11-19；Seidl等(2012)Pharm.Res.29：1454-1467)。玻璃预填充注射器的问题已导致过去的数次产品召回。已经描述了数种非玻璃预填充注射器。WO2011/117878A1公开了聚碳酸酯注射器，但是不清楚该注射器筒是否已经涂覆有硅酮以及注射器是否适用于眼内施用。WO2009/099641A2公开了在没有润滑剂的环烯烃聚合物注射器中，与涂覆有硅酮的玻璃注射器中相比，形成更少的可见颗粒。然而，不清楚该注射器是否可用于眼科应用。因此，仍然需要可将药物安全地递送至眼并且避免使用玻璃注射器的上述缺点、但其中药物在储存期间稳定的非玻璃注射器。专利技术概述本专利技术人惊奇地发现抗体在被填充到包含不含硅酮的塑料注射器筒的预填充注射器中时，抗VEGF抗体溶液是稳定的，即抗体在储存期间不显著地修饰并且不显著地聚集，尽管已推测塑料注射器对于例如氧的气体比玻璃注射器更具渗透性，这可导致蛋白质修饰(见例如Dierick和Yoshino(2015)OnDrugDeliveryNo.55：10-16)。因此，注射器不必与氧吸收剂一起包装。此外，本专利技术的预填充注射器不含显著量的颗粒。最后，从本专利技术的预填充注射器注射溶液所需的力与从玻璃注射器注射所需的力相当。因此，本专利技术的预填充注射器克服了以上讨论的玻璃注射器的缺点，并且可用于向眼施用VEGF拮抗剂。因此，本专利技术提供了含有VEGF拮抗剂的液体制剂并包含注射器筒的预填充注射器，其中所述注射器筒由塑料制成并且不含硅酮，并且还包含不可缩回的塞(non-retractablestopper)。本专利技术还涉及含有VEGF拮抗剂的液体制剂并包含注射器筒的预填充注射器，其中所述注射器筒由塑料制成，不含硅酮，并且具有45mm至65mm的长度。在一个优选的实施方案中，VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体或此类抗体的抗原结合片段或可溶性VEGF受体融合蛋白，并且更优选地抗VEGF拮抗剂是雷珠单抗或阿柏西普。优选地，拮抗剂的浓度为1至100mg/ml。在本专利技术的一个方面中，预填充注射器每ml液体制剂含有的直径为10μm或更大的颗粒少于50个。在本专利技术的另一方面中，预填充注射器每ml液体制剂含有的直径为25μm或更大的颗粒少于5个。在本专利技术的另一个方面中，预填充注射器具有小于或等于10N的滑动力(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.预填充注射器，其含有VEGF拮抗剂的液体制剂并包含注射器筒，其中所述注射器筒由塑料制成并且不含硅酮，并且还包含不可缩回的塞。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.18 EP 15195177.91.预填充注射器，其含有VEGF拮抗剂的液体制剂并包含注射器筒，其中所述注射器筒由塑料制成并且不含硅酮，并且还包含不可缩回的塞。2.预填充注射器，其含有VEGF拮抗剂的液体制剂并包含注射器筒，其中所述注射器筒由塑料制成，不含硅酮，并且具有45mm至65mm的长度。3.根据权利要求1或2所述的预填充注射器，其中所述VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体或此类抗体的抗原结合片段或VEGF受体融合蛋白。4.根据权利要求3所述的预填充注射器，其中所述抗VEGF拮抗剂是雷珠单抗或阿柏西普。5.根据前述权利要求中任一项所述的预填充注射器，其中所述拮抗剂的浓度为1至100mg/ml。6.根据前述权利要求中任一项所述的预填充注射器，其每ml液体制剂含有的直径为10μm或更大的颗粒少于50个。7.根据前述权利要求中任一项所述的预填充注射器，其每ml液体制剂含有的直径为25μm或更大的颗粒少于5个。8.根据前述权利要求中任一项所述的预填充注射器，其具有小于或等于10N的...

【专利技术属性】
技术研发人员：贝恩德·菲德勒，
申请(专利权)人：福尔密孔股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE