用于体外循环二氧化碳去除的方法技术

本发明专利技术总地涉及一种适于体外循环肺支持的方法。该方法依赖于暴露血液，其由半渗透膜与透析液隔开。本发明专利技术的透析液包含缓冲剂并具有对H+离子的高缓冲能力。二氧化碳、碳酸氢根和氢阳离子可通过半渗透膜高效地转运到透析液。本发明专利技术还允许透析液的再生和再循环并因此允许其再循环和重复使用。取决于病症和需要，透析液的多功能性允许调节透析液的pH、允许在体外循环回路中向透析液和/或向血液添加流体以及允许在体外循环回路中从血液去除物质。因此，本发明专利技术是多功能的，并适于治疗或预防呼吸性酸中毒、代谢性酸中毒、与肺功能不全和/或肾功能不全和/或肝功能不全相关的疾病。例如，当肾功能受限时，可通过本发明专利技术的方法提供血液的酸‑碱平衡；而当肝功能受限时，可通过本发明专利技术的方法从血液去除毒素。

A method for removal of carbon dioxide in extracorporeal circulation

The invention generally relates to a method suitable for extracorporeal circulation of lung support. The method relies on exposure to blood, which is separated from the dialysis solution by semi permeable membrane. The dialysate of the invention contains buffer and has high buffer capacity for H+ ions. Carbon dioxide, bicarbonate and hydrogen cations can be efficiently transported to dialysate through semipermeable membranes. The invention also allows for the regeneration and recycling of the dialysate, and therefore allows it to be recycled and reused. Depending on the symptoms and needs, the multifunction of the dialysate allows the dialysate to be adjusted for pH, to allow the fluid to be added to the dialysate and / or to the blood in an extracorporeal circulation circuit, and to allow the removal of the substance from the blood in the loop of the cardiopulmonary bypass. Therefore, the invention is multifunctional and is suitable for the treatment or prevention of respiratory acidosis, metabolic acidosis, disease associated with pulmonary dysfunction and / or renal insufficiency and / or liver dysfunction. For example, when the renal function is limited, the acid of the blood can be balanced by this method, and when the liver function is limited, the toxin can be removed from the blood by this method.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于体外循环二氧化碳去除的方法本专利技术总的涉及一种适于体外循环肺支持的方法。在此方法中，使用透析液，并且二氧化碳、碳酸氢根和氢阳离子可从血液通过半渗透膜高效地转运到透析液。本专利技术适于治疗或预防与血液中不希望有的物质的存在和/或不希望的血液pH相关的多种病症，如肺功能不全、肾功能不全和/或肝功能不全。代谢物在血液中的转运脊椎动物(人或动物)体的代谢物之一是二氧化碳(CO2)，其主要产生自细胞呼吸。一般来说，在脊椎动物(人或动物)体内，由于代谢活动，在外周组织中产生二氧化碳。在外周组织的毛细血管中，组织中产生的二氧化碳将沿着其分压梯度向血液中、主要是向红细胞中扩散。在脊椎动物体内，二氧化碳在血液中的转运有三种主要途径：(a)溶解的CO2(二氧化碳远比氧更易溶于血液中)，(b)与血液蛋白如血红蛋白和血浆蛋白结合，和(c)呈碳酸氢根离子和H+离子的离子对形式。在静息的成年人体内，每分钟会产生大约10mmol的CO2。此外，红细胞中每分钟会产生大约8mmolH+离子(大约15000mmol/天)。肾通常承担大约100mmolH+离子/天的去除。基于成年人血液量(5升)计算，每分钟会有10mmolCO2加载到5升血液中，即每升血液2mmolH+离子。在分子水平上，与蛋白结合的二氧化碳(b)通过与血液蛋白例如血红蛋白的氨基基团缔合形成氨甲酰蛋白如氨甲酰血红蛋白而可逆地结合到血液蛋白如血红蛋白和血浆蛋白。二氧化碳通常不会像氧那样与铁结合，而是与血红蛋白蛋白质的氨基基团和其他血液蛋白、特别是血浆蛋白的多肽链上的氨基基团结合。碳酸氢根离子(c)源于二氧化碳，其在进入血红细胞(红细胞)中后与水结合形成碳酸(H2CO3)。该反应主要由碳酸酐酶催化，碳酸酐酶尤其是见于血红细胞中。该酶也见于肺内皮中及身体的其他部位处。碳酸然后解离形成碳酸氢根离子(HCO3-)和氢阳离子：该反应的反应物(离析物和产物)以动态平衡存在——如由上面方程式中的箭头定性所示。根据LeChatelier的原理，添加或去除一种或多于一种反应物(无论是在体内还是在体外)导致反应根据平衡的移动。对于该反应的发生本身，碳酸酐酶不是严格需要的；然而，其对于高效的转化来说很重要。作为代谢活动的结果，人体或动物体不仅产生二氧化碳，而且产生酸性有机分子。酸性有机分子是H+离子的又一来源。H+离子的存在将影响血液pH。然而，在人体或动物体内，如血液之类的流体必须保持在窄的pH范围内，例如，在人体中保持在pH7.35至7.45，即微碱性的范围内。血液的缓冲因此很重要。当对象患有与过量H+离子相关的病症时，血液的缓冲能力通常会不足以使血液保持在该pH范围内。通常，在碳酸解离成氢阳离子和碳酸氢根离子时形成的氢阳离子可与血液中、特别是红细胞中的蛋白质结合。主要的细胞内氢阳离子受体或用于结合氢阳离子的缓冲剂是蛋白质血红蛋白。氢阳离子主要与血红蛋白的组氨酸侧链结合。碳酸氢根在生理pH缓冲体系中起着关键的生物化学作用。在健康的脊椎动物(人或动物)体内，(a)约5％的二氧化碳溶解在血浆中以其本身转运；(b)约10％的二氧化碳与血液蛋白、特别是血红蛋白和血浆蛋白相结合来转运；和(c)大部分二氧化碳以碳酸氢根离子和氢阳离子的形式转运；氢阳离子大部分与蛋白质结合。在健康的人体或动物体的呼吸器官——肺中，释放二氧化碳；从而使CO2的分压(pCO2)减小。(人)对象动脉血中pCO2的正常值为35至45mmHg。超过45mmHg的pCO2在本文中称为―高pCO2”或―增加的pCO2”。换气不足是导致高pCO2的一个可能原因。如果对象动脉血中的pCO2高于45mmHg，则对象可能需要治疗以降低pCO2。酸中毒术语酸中毒指哺乳动物体内酸度的增加。酸中毒可通过测量对象的体液、特别是血液血浆、更特别是动脉血浆的pH来确定。在哺乳动物、特别是人中，酸中毒的特征在于动脉血浆的pH低于7.35。人体或动物体通常不能耐受低于6.8的血液pH值，因为超出此范围的pH通常会导致不可逆的细胞损伤。因此，酸中毒的特征在于动脉血浆的pH为6.8至低于7.35。血红蛋白能够缓冲血液的pH，血浆蛋白在较低程度上能够缓冲血液的pH，例如，过量的氢阳离子。当血液穿过组织毛细血管时，氢阳离子的缓冲将使血液的pH变化最小化。然而，缓冲能力不是无限的，并因此可能发生酸中毒。通常，根据血浆中酸度的分子原因，患有酸中毒的对象可分为两大亚类：呼吸性酸中毒和代谢性酸中毒。在实践中，存在表现出两种病症的特征的患者。给定的对象可能患有(i)代谢性酸中毒、或(ii)呼吸性酸中毒、或(iii)代谢性和呼吸性酸中毒的组合中的任何一种。在任一情况下，酸中毒的症状包括头痛、错乱、疲惫、嗜睡、震颤和中枢神经系统功能障碍，如果不加干预，可能会发展为昏迷。因此需要治疗患有酸中毒的对象。在分子水平上，代谢性酸中毒是由酸性有机分子数量的增多所致，酸性有机分子数量的增多是由于代谢活动增加导致产生的有机酸(例如，乳酸)增多和/或经由肾排泄酸的能力失调引起。慢性肾衰竭(CRF)中的代谢性酸中毒是由于排泄非挥发性酸的能力下降及碳酸氢根的肾合成减少并因此导致体内氢阳离子的增加所致。不限于此，有机酸可源自例如蛋白质分解代谢的氨基酸残基或者来自饥饿期间或糖尿病性酸中毒中酮酸的积累(酮症)。在许多情况下，身体会试图通过呼吸来补偿代谢性酸中毒(呼吸补偿)；然而，非挥发性代谢物不会通过该途径排泄，并且受影响的对象有力竭的风险，这会导致呼吸衰竭。当代谢性酸中毒严重并且不再能由肺适当补偿时，可能需要通过向身体中输注缓冲化合物如碳酸氢根来进行治疗。慢性肾衰竭(CRF)中代谢性酸中毒的症状也可通过肾透析来治疗。一种特定形式的肾透析被称为血液透析，其基于从体液过滤废物、盐和流体的设备。血液透析是治疗晚期肾衰竭最常用的方法。然而，维持性透析疗法通常不能够完全矫正代谢性酸中毒中的碱缺乏(例如Kopple等人,KidneyInternational,第67卷,Supplement95(2005),第S21–S27页中所评述)。在分子水平上，呼吸性酸中毒是由于通气减少(换气不足)导致血液中二氧化碳的积聚所致。其最通常由肺功能不全引起。然而，颅脑损伤、药物(尤其是麻醉剂和镇静剂)以及中枢神经系统异常如脑肿瘤也可能导致这种情况。其还可能作为慢性代谢性碱中毒的代偿性反应发生。如果呼吸性酸中毒持续存在，例如在削弱肺功能的疾病如晚期肺气肿和肌营养不良的情况下，这样的代偿机制，即外源性碳酸氢根输注，将不能高效地逆转与未代偿的呼吸性酸中毒相关的二氧化碳积聚。在这些情况下，可能需要使用肺支持。一般用于肺支持、特别是用于治疗呼吸性酸中毒的现有技术系统医疗领域的一项重大突破是对患呼吸衰竭的受试者对象进行机械通气的专利技术及后来的使用。在德国，每年有超过240000名受试者对象机械通气，平均治疗时间为10天。这些受试者对象的平均死亡率为35％。如果另一器官功能障碍与呼吸衰竭一起发生，则死亡率可能增至高达最高75％。机械通气是一种机械辅助或替代自主呼吸的方法。机械通气可能涉及机器(呼吸机)，或呼吸可能由医疗保健专业人员如护士或医生辅助。在任一情况下，机械通气都可能涉及穿透到对象身体中的设备(―有创机械通气”)，即穿透口腔(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于从血液去除至少一种不希望有的物质的方法，所述方法包括使血液经由半渗透膜与透析液接触的步骤，其中所述透析液的特征在于：(i)pH为pH 8.0至pH 11.0；(ii)包含至少一种缓冲剂，其中所述缓冲剂的至少一个pKa值为7.0至11.0；和(iii)12mmol/l或更高的对H+离子的缓冲能力。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.20 EP PCT/EP2015/0023301.一种用于从血液去除至少一种不希望有的物质的方法，所述方法包括使血液经由半渗透膜与透析液接触的步骤，其中所述透析液的特征在于：(i)pH为pH8.0至pH11.0；(ii)包含至少一种缓冲剂，其中所述缓冲剂的至少一个pKa值为7.0至11.0；和(iii)12mmol/l或更高的对H+离子的缓冲能力。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述缓冲剂为不形成CO2的缓冲剂。3.根据权利要求2所述的方法，其中不形成CO2的缓冲剂选自白蛋白、THAM、Tris和磷酸盐缓冲剂。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述透析液包含白蛋白。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述透析液包含低于10mmol/l的碳酸根/碳酸氢根。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述透析液不包含碳酸根/碳酸氢根。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述透析液不包含形成CO2的缓冲剂。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液存在于第一室中，所述透析液存在于第二室中，所述室由所述半渗透膜隔开。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述血液流经所述第一室，使得其进入、通过和离开所述第一室。10.根据权利要求8或权利要求9所述的方法，其中透析液流经所述第二室，使得其进入、通过和离开所述第二室。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述透析液在进入所述第二室时的pH为pH8.0至pH9.0，并且包含(i)10至40mmol/l的碳酸根/碳酸氢根和(ii)10至60g/l的白蛋白。12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述第一室、所述半渗透膜和所述第二室包括在一个设备中。13.一种用于从血液去除至少一种不希望有的物质的方法，所述方法包括如下步骤：(i)向设备的第一室中引入血液，所述设备包括第一室和第二室，其中所述第一室和第二室由半渗透膜隔开，(ii)向所述设备的第二室中引入透析液，其中向所述第二室中引入的透析液的特征在于：(a)pH为pH8.0至pH11.0；(b)包含至少一种缓冲剂，其中所述缓冲剂的至少一个pKa值为7.0至11.0；和(c)12mmol/l或更高的对H+离子的缓冲能力。14.根据权利要求12或权利要求13所述的方法，其中所述设备为透析单元或透析器。15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述至少一种不希望有的物质选自二氧化碳(CO2)、氢阳离子(H+)、碳酸氢根(HCO3-)及其中任何一种的溶剂化物或这些的任何组合。16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述透析液包含一种或多于一种选自以下的缓冲剂：三(羟甲基)氨基甲烷(Tris，THAM)、碳酸根/碳酸氢根和水溶性蛋白质，优选白蛋白。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述透析液包含10至40mmol/l的碳酸根/碳酸氢根、10至60g/l的白蛋白，其中所述透析液的pH为pH8.0至pH11.0、优选pH8.0至pH9.0。18.根据权利要求16所述的方法，其中所述透析液包含5至20mmol/l的Tris、10至60g/l的白蛋白，其中透析液的pH为pH8.0至pH11.0。19.根据权利要求8至18中任一项所述的方法，其中所述透析液从第二室离开，经历至少一个处理步骤，之后再次进入(再循环到)所述第二室中。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述透析液的所述至少一个处理步骤选自(i)暴露于吸附剂；和/或(ii)与膜(优选半渗透膜)接触，优选以去除二氧化碳；和/或(iii)暴露于酸性pH和/或碱性pH。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述处理步骤包括酸化所述透析液至酸性pH以形成二氧化碳，之后除去二氧化碳。22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括测量所述血液和/或透析液的至少一个参数的步骤，所述参数选自pH、二氧化碳分压、碳酸氢根(HCO3-)浓度、缓冲能力和脱氧血红蛋白(HHb)浓度或饱和度。23.根据权利要求16至22中任一项所述的方法，其中所述白蛋白选自人血清白蛋白和/或牛血清白蛋白。24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述透析液包含超过1.7mmol/l的钙(Ca2+)离子，优选地包含2至4mmol/l的钙(Ca2+)离子、更优选地包含2.4至2.6mmol/l的钙离子。25.根据权利要求8至24中任一项所述的方法，其中将所述透析液再循环并重新引入第二室中，且其中重新引入第二室中的步骤之前为调节pH和/或缓冲能力的步骤。26.一种用于体外循环处理来自人或动物对象的血液的方法，其中所述方法包括如下步骤：(i)从所述对象的静脉或动脉取出血液；(ii)使步骤(i)的血液经历权利要求1至25中任一项所述的方法；(iii)将步骤(ii)的血液重新引入所述对象的动脉或静脉中，优选引入静脉中。27.一种在通过疗法处理人或动物对象的方法中使用的透析液，其中所述透析液的特征在于：(i)pH为pH8.0至pH11.0；(ii)包含至少一种缓冲剂，其中所述缓冲剂的至少一个pKa值为7.0至11.0；和(iii)12mmol/l或更高的对H+离子的缓冲能力。28.根据权利要求27所述使用的透析液，其中所述使用优选包括如权利要求1至25中任一项所述的方法。29.根据权利要求27所述使用的透析液，其中所述使用优选包括如下步骤：(i)从人或动物对象的静脉或动脉取出血液；(ii)使步骤(i)的血液经历权利要求1至25中任一项所述的方法；(iii)将步骤(ii)的血液重新引入所述对象的动脉或静脉中，优选引入静脉中。30.一种在人或动物对象的医学治疗中使用的透析液，其特征在于：(i)pH为pH8.0至pH11.0；(ii)包含至少一种缓冲剂，其中所述缓冲剂的至少一个pKa值为7.0至11.0；和(iii)12mmol/l或更高的对H+离子的缓冲能力。31.根据权利要求30所述使用的透析液，其中所述使用包括权利要求1至25中任一项所述的方法。32.根据权利要求30或31所述使用的...

【专利技术属性】
技术研发人员：伯恩哈德·克赖曼，克里斯托夫·许斯特格，
申请(专利权)人：HEPA净化有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE