用静电纺丝法制造含可生物降解纤维的骨再生材料的方法技术

需要一种使用静电纺丝法有商业效率的制造骨再生用材料的新方法、以及以该方法制造的新的骨再生用材料，所述骨再生用材料在PLGA所组成的生物可分解性纤维中含有磷酸钙粒子。根据本发明专利技术，在捏合机中加热PLGA树脂，使其软化至树脂的黏度达到102～107Pa·s。一边使捏合机的叶片旋转一边投入磷酸钙微粒粉体，藉此混合粉体与软化的PLGA树脂，使捏合机的叶片在前述加热状态下持续旋转，藉此对前述混合物施加热能与机械能进行混炼，以打碎磷酸钙微粒的凝集，进而制备出磷酸钙微粒分散在PLGA树脂中的复合体。而后于溶剂中溶解前述复合体并搅拌既定时间，使PLGA树脂完全被溶剂溶解、且磷酸钙微粒未凝集的分散在溶解了PLGA树脂的溶液中，而制备成纺丝溶液。再透过使用该纺丝溶液进行静电纺丝来制造出一种磷酸钙微粒大致均匀地分散在其中的生物可分解性纤维。

Fabrication of bone regeneration materials containing biodegradable fibers by electrospinning

A new method of producing bone regeneration materials with commercial efficiency by using the electrospinning method and the new material for bone regeneration made by this method are required. The bone regeneration material contains calcium phosphate particles in the biodegradable fibers of PLGA. According to the invention, the PLGA resin is heated in the kneader to soften the viscosity of the resin to 102 ~ 107Pa. S. At the same time, the vanes of the kneader are rotated and put into the calcium phosphate powder powder, so that the mixing powder and the softened PLGA resin are used to make the kneading machine's blade rotated continuously under the preceding heating state, so that the heating energy of the foregoing mixture can be mixed with the mechanical energy to break the agglutination of calcium phosphate particles, and then the calcium phosphate is prepared. Particles dispersed in the PLGA resin complex. Then the precursor complex was dissolved in the solvent and the fixed time was stirred, so that the PLGA resin was dissolved completely by the solvent and the calcium phosphate particles were not condensed in the solution of the solution of the PLGA resin, and the spinning solution was prepared. Then the electrospinning of the spinning solution is used to produce a biodegradable fiber which is dispersed evenly in calcium phosphate particles.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用静电纺丝法制造含可生物降解纤维的骨再生材料的方法
本专利技术系关于一种由利用静电纺丝法制造之生物可分解性纤维组成的骨再生用材料，以及用于制造骨再生用材料的方法。
技术介绍
在骨再生医疗的领域，会将聚乳酸(PLA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)等生物可分解性树脂作为基质树脂，再将骨形成因子加入其中而制成骨再生用材料，并将其植入骨缺损处。骨再生用材料会在被植入体内后与体液接触而被分解，其所含有的骨形成因子被缓慢释放并且随着时间经过被吸收至体内而消失，因此可在得到骨形成效果的同时减少对患者的负担。为了让骨再生用材料在被植入人体内后发挥骨形成活性，基质树脂会被要求能作为支架(scaffold)承载骨形成因子并能缓慢释放骨形成因子。磷酸钙，特别是β相的磷酸三钙(β-TCP)，因具有优良的骨形成活性而适合作为骨形成因子使用。由于基于β-TCP的骨吸收、置换需要数个月的时间，因此期望基质树脂会在与体液接触后在初期就开始水解缓慢释放磷酸钙并持续一定的时间，随后迅速的被分解吸收进而消失。近年来，兴起将含有骨形成因子的生物可分解性纤维作为骨再生用材料使用，而静电纺丝法被采用为制备上述生物可分解性纤维的方法。静电纺丝法是一种利用电场产生的静电引力吸引纺丝溶液，并由喷嘴以细纤维状射出使其堆积至收集器上的方法，因此调配出可以用该种方法纺丝的纺丝溶液是一个重要的课题。可挠性、棉绒状奈米复合物作为复合性缺陷的骨替代材料之体内及体外评估(Invivoandinvitroevaluationofflexible,cottonwool-likenanocompositeasbonesubstitutematerialforcomplexdefects)，ActaBiomaterialia，5，2009，是透过使非晶体TCP微粒分散在溶剂中，并于此溶剂中加入PLGA使PLGA溶解而制备纺丝溶液，再利用低温静电纺丝法将纺丝溶液形成为棉状。此文献的方法是透过在氯仿中对TCP粒子施加超音波使其分散后，投入PLGA并搅拌溶解来调制静电纺丝的纺丝溶液(PLGA/TCP的重量比为60/40)。本专利技术的专利技术者等提出了一种形成纺丝溶液的方法，其系加热熔解PLA并调制出熔融溶液，再将硅溶出型碳酸钙粒子及磷酸钙一起添加至熔融溶液中进行混合混炼，而后冷却固化制备成复合体，最后再于溶剂中将复合体溶解而形成纺丝溶液(日本特许第5855783号)。根据此方法，可以制造出使50重量％以上的无机粒子均匀分散于聚乳酸树脂中，且能够在利用静电纺丝法纺丝的状态下加入无机粒子的纺丝溶液。然而，PLA在生物体内被分解吸收的速度缓慢，因此被指出该特性可能阻碍无机微粒在初期发挥骨形成功能。另外，若将粒径为1～4μ左右的微粒粉末投入至加热到PLA树脂的熔点以上而熔融的溶液中进行混炼，会发生微粒的凝集，而导致无法藉由混炼让其完全分散于树脂中而残留的问题。先前技术文件专利文献专利文献1日本特许第5855783号特许公报非专利文献非专利文献1可挠性、棉绒状奈米复合物作为复合性缺陷的骨替代材料之体内及体外评估(Invivoandinvitroevaluationofflexible,cottonwool-likenanocompositeasbonesubstitutematerialforcomplexdefects)，ActaBiomaterialia，5，2009，1775-1784，Stark等人，苏黎世大学(UniversityofZurich)。
技术实现思路
专利技术所欲解决的课题PLGA的水解非常迅速，在被植入生物体内后树脂会被分解吸收，在初期即能缓慢释放出骨形成因子而且不会在体内长时间残留，因此较PLA更为优异，而成为广泛用于制作骨再生用材料的支架的树脂。然而，因PLGA的非晶性高，若要使用静电纺丝法来制造生物可分解性纤维，PLGA是在纤维的成形、加工性上较PLA来的困难的材料。为了让磷酸钙微粒发挥骨形成活性，包含尽可能多的骨形成因子是较理想的。然而，若在溶液中存在大量的粒子，则基于静电纺丝法的纺丝容易变得困难。因此需要一种可以在上述的状况下，利用静电纺丝法以能够商业实用化的水平，有效率地制造含有大量的磷酸钙粒子之由PLGA组成的生物可分解性纤维而制成骨再生用材料的新的方法，以及利用该方法制造的新的骨再生用材料。解决课题的技术手段本专利技术是关于一种利用静电纺丝法的商业化的制造方法，其目的是利用静电纺丝法制成由含有大量的磷酸钙粒子，特别是粒径小的β-TCP微粒的PLGA树脂组成的生物可分解性纤维。本专利技术亦是关于一种生物可分解性纤维，该生物可分解性纤维是由包含磷酸钙粒子的PLGA树脂组成，且该PLGA树脂是利用静电纺丝法制造。本专利技术亦是关于一种在上述制造方法中使用的静电纺丝用纺丝溶液的制造方法。本专利技术亦是关于一种不织布状或棉状的骨再生用材料以及其制造方法，该骨再生用材料是由以静电纺丝法制造出的生物可分解性纤维组成。于一实施态样中，本专利技术提供一种由生物可分解性纤维组成的骨再生用材料的制造方法，其系利用静电纺丝法来制造由生物可分解性纤维组成的骨再生用材料的方法，包含以下步骤：将PLGA树脂投入捏合机中，加热以使前述PLGA树脂软化至黏度达到102～107Pa·s；一边使前述捏合机的叶片旋转一边将磷酸钙微粒粉体投入前述捏合机中，藉此混合前述粉体与软化的前述PLGA树脂；透过使前述捏合机的叶片在前述加热状态下持续旋转，对前述混合物施加热能与机械能进行混炼，藉此打碎前述磷酸钙微粒的凝集，进而制备出前述磷酸钙微粒分散在前述PLGA树脂中的复合体；将前述复合体冷却固化；于溶剂中溶解冷却固化后的前述复合体并搅拌既定时间，藉此制备出前述PLGA树脂完全被前述溶剂溶解、且前述磷酸钙微粒未凝集的分散于溶解了前述PLGA树脂的溶液中的纺丝溶液；以及将前述纺丝溶液注入静电纺丝装置的注射器中并施加高电压来进行静电纺丝，藉此制造出一种前述磷酸钙微粒物理性大致均匀地分散在其中的生物可分解性纤维。较佳者，前述磷酸钙微粒是β-TCP微粒。较佳者，使前述PLGA树脂在前述捏合机中软化至黏度达到103.2～103.6Pa·s。于本专利技术的一实施态样中，提供一种利用静电纺丝法制造的由生物可分解性纤维组成的骨再生用材料，其中，前述生物可分解性纤维实质上由约30～60重量％的PLGA树脂，以及约70～40重量％的磷酸钙微粒组成，而且，前述生物可分解性纤维是透过以下流程制造：将既定量的PLGA树脂投入加热捏合机中，以既定的温度进行加热使树脂软化至黏度达到102～107Pa·s后投入前述磷酸钙微粒，再透过捏合机施加热能与机械能，藉此使前述β-TCP微粒的凝集被打碎，进而制备出前述磷酸钙微粒实质上均匀分散在前述PLGA树脂中的复合体，将前述复合体冷却固化后，于溶剂中溶解并制备成纺丝溶液，再利用静电纺丝法对纺丝溶液进行纺丝而制造出该生物可分解性纤维，此外，前述磷酸钙微粒中的钙离子未与前述PLGA树脂中的羧基键结。较佳者，前述磷酸钙微粒是β-TCP微粒。较佳者，使前述PLGA树脂在前述捏合机中软化至黏度达到103.2～103.6Pa·s。较佳者，将约30～50重量％的PLGA树脂，约70～50重量％的磷酸钙微粒投入前述捏合机中进行本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利用静电纺丝法的由生物可分解性纤维组成的骨再生用材料的制造方法，其系利用静电纺丝法来制造由生物可分解性纤维组成的骨再生用材料的方法，包含以下步骤：将PLGA树脂投入捏合机中，一边使该捏合机的叶片旋转一边进行加热，藉此使该PLGA树脂软化至黏度达到102～107Pa·s；一边使该捏合机的叶片旋转一边将磷酸钙微粒粉体投入该捏合机中，藉此混合该粉体与软化的该PLGA树脂；透过使该捏合机的叶片在该加热状态下持续旋转，对该混合物施加热能与机械能并进行混炼，藉此制备出该磷酸钙微粒分散在该PLGA树脂中的复合体；将该复合体冷却固化；于溶剂中溶解冷却固化后的该复合体并搅拌既定时间，藉此制备出该PLGA树脂完全被该溶剂溶解、且该磷酸钙微粒大致均匀分散在溶解了该PLGA树脂的溶剂中的纺丝溶液；以及将该纺丝溶液注入静电纺丝装置的注射器中并施加电压来进行静电纺丝，藉此制造出一种该磷酸钙微粒大致均匀地分散在其中的生物可分解性纤维。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.28 JP 2016-0911181.一种利用静电纺丝法的由生物可分解性纤维组成的骨再生用材料的制造方法，其系利用静电纺丝法来制造由生物可分解性纤维组成的骨再生用材料的方法，包含以下步骤：将PLGA树脂投入捏合机中，一边使该捏合机的叶片旋转一边进行加热，藉此使该PLGA树脂软化至黏度达到102～107Pa·s；一边使该捏合机的叶片旋转一边将磷酸钙微粒粉体投入该捏合机中，藉此混合该粉体与软化的该PLGA树脂；透过使该捏合机的叶片在该加热状态下持续旋转，对该混合物施加热能与机械能并进行混炼，藉此制备出该磷酸钙微粒分散在该PLGA树脂中的复合体；将该复合体冷却固化；于溶剂中溶解冷却固化后的该复合体并搅拌既定时间，藉此制备出该PLGA树脂完全被该溶剂溶解、且该磷酸钙微粒大致均匀分散在溶解了该PLGA树脂的溶剂中的纺丝溶液；以及将该纺丝溶液注入静电纺丝装置的注射器中并施加电压来进行静电纺丝，藉此制造出一种该磷酸钙微粒大致均匀地分散在其中的生物可分解性纤维。2.根据权利要求1所述的利用静电纺丝法的由生物可分解性纤维组成的骨再生用材料的制造方法，其中，使该PLGA树脂软化至黏度达到103.2～103.6Pa·s。3.根据权利要求1或2所述的利用静电纺丝法的由生物可分解性纤维组成的骨再生用材料的制造方法，其中，该磷酸钙微粒为β-TCP微粒。4.根据权利要求1至3中任一项所述的利用静电纺丝法的由生物可分解性纤维组成的骨再生用材料的制造方法，其中，将约30～50重量％的PLGA树脂，约70～50重量％的磷酸钙微粒投入该捏合机中进行混炼。5.根据权利要求1至4中任一项所述的利用静电纺丝法的由生物可分解性纤维组成的骨再生用材料的制造方法，其中，在将该PLGA树脂投入该捏合机中加热到软化至既定黏度并混炼既定时间后，将该磷酸钙微粒粉末投入到该捏合机中的经过混炼的该PLGA树脂之中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：春日敏宏，西川靖俊，
申请(专利权)人：国立大学法人名古屋工业大学，奥梭瑞贝斯株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP