包含MRI造影剂的组合的制剂制造技术

本发明专利技术涉及体内成像，且特别涉及磁共振成像(MRI)。本发明专利技术提供一种适用于MRI程序且提供优于已知的这种制剂的优点的药物制剂。还考虑了本发明专利技术的药物制剂的特定剂量以及所述剂量在体内成像方法中的用途。本发明专利技术提供能够更好/进一步增强患者中的动态血管期的肝脏特异性试剂和第二MR造影剂的同时施用。与序贯注射相比，本发明专利技术的方法具有简单和患者舒适性的优点。此外，本发明专利技术的方法提供能够实现造影剂的较低累积剂量的优点。

A combination of MRI contrast agents

The invention relates to imaging in vivo, and especially to magnetic resonance imaging (MRI). The invention provides a pharmaceutical preparation which is suitable for the MRI program and provides advantages over the known preparation. The specific dosage of the pharmaceutical preparation of the invention and the use of the dose in the in vivo imaging method are also considered. The present invention provides simultaneous application of a liver specific reagent and a second MR contrast agent that can better or further enhance the dynamic vascular phase in a patient. Compared with sequential injection, the method of the invention has the advantages of simplicity and patient comfort. In addition, the method of the invention provides the advantages of achieving a lower cumulative dose of contrast agents.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含MRI造影剂的组合的制剂专利技术的
本专利技术涉及体内成像，且特别涉及磁共振成像(MRI)。本专利技术提供适用于MRI程序且提供优于其它已知的这种制剂的优点的药物制剂。还考虑本专利技术的药物制剂的具体剂量以及所述剂量在体内成像方法中的用途。相关技术的描述钆塞酸盐(gadoxetate)(Gd-EOB-DTPA，欧洲的Primovist和美国的Eovist)是肝脏特异性磁共振成像造影剂，其在正常肝脏中具有高达50％的肝胆排泄。在静脉注射后，在动脉、门静脉和肝胆期期间，钆塞酸盐分布到血管和血管外空间中并逐渐进入肝细胞和胆管。在动脉和门静脉期期间，钆塞酸盐的行为与非特异性钆螯合物类似，且在肝胆期期间添加大量信息，改善局灶性肝脏病灶和弥漫性肝脏疾病的检测和表征(Beers等人2012JHepatol；57(2):421-429)。然而，众所周知，与非特异性钆螯合物相比，钆塞酸盐经受总体较差的动态血管期(包括动脉期“AP”、门静脉期“PVP”和晚静脉期(latevenousphase)“LVP”)(Frydrychowicz等人2012JMRI；35(3):492-511)。对此的可能补救措施包括使用较高剂量的钆塞酸盐，减慢钆塞酸盐的注射速率，或另外注射已知能更好地增强动态血管期的通用(非特异性)试剂。Zech等人(2009InvestigatRadiol；44(6):305-310)评估缓慢的注射速率(或“团注拉伸(bolusstretch)”)且证明采用标准临床剂量的钆塞酸盐的有利团注形状。该“团注拉伸”补偿单剂量的钆塞酸盐中的较低钆量，且在动态血管期的早期部分可能改善AP。然而，补偿作用不延伸到静脉血管(即PVP和LVP)和肝实质的细胞外增强。相反，与双剂量的钆塞酸盐或单剂量的通用细胞外的基于Gd的造影剂(Gd-DTPA)相比，较低量的钆与这些结构中的显著较低信号增加有关。Zech等人证明PVP和LVP中的增强不受注射速率的显著影响，但在双剂量的钆塞酸盐的情况下确实得到改善。该后一种方法将意味着双剂量的钆，这不是没有缺点的。在由Bayer提出的方法中(临床测试NCT02156739)，患者在施用0.025mmol/kg钆塞酸盐后20分钟接受0.1mmol/kg通用试剂钆喷酸葡胺(gadopentetatedimeglumine)。在施用钆塞酸盐后20min另外注射细胞外试剂产生强度与钆塞酸盐增强的肝脏相当的水平的肝脏脉管系统的信号，由此使肝脏变白(具有明亮的健康肝细胞和明亮血管)。这种方法旨在产生均匀增强的器官来改善病灶表征，但对改善钆塞酸盐相对较差的动态血管期没有任何作用。需要改善的方法来克服钆塞酸盐的差的动态期成像的问题。专利技术概述第一方面，本专利技术提供一种药物制剂，其包含：(i)具有肝细胞摄取和胆汁排泄的第一活性药物成分(API)；和，(ii)具有肾排泄的第二API；其中所述第一API和所述第二API中的每一个是包含螯合配体(cheland)和顺磁性金属离子的金属螯合物，且其中所述第一API与所述第二API的比率为1:10至4:1。本专利技术还在第二方面提供待施用到受试者的药物制剂的剂量，其中所述药物制剂如本文限定，且其中所述剂量包含0.01-0.04mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.01-0.1mmol/kg所述受试者的所述第二API，条件是所述第一API和第二API的组合剂量不超过0.125mmol/kg所述受试者。第三方面，本专利技术提供一种方法，包括：(a)将一定剂量的药物组合物施用到受试者，其中所述剂量如本文限定；(b)在所述施用步骤之后对所述受试者进行磁共振成像(MRI)，其中检测来自所述组合物已经分布到其中的受试者或受试者的部分的磁共振(MR)信号；(c)从检测到的MR信号产生MR图像和/或MR光谱。已知团注MRI造影剂后的动态血管期对于准确显示正常血管结构和评估其与诊断和治疗计划的病理过程的关系具有重要意义。本专利技术证明在所有血管期(特别是晚PVP和LVP中)在持续的血管增强方面的改善，且对该肝脏特异性试剂具有相对延迟的后-血管期。额外的血管信号可用于肝脏病灶表征，且除了常规病灶延迟增强特性外还可以有利于血管生物标志物分布，诸如病灶增强的洗入和洗出模式。已经证明本专利技术的药物制剂提供持续的血管增强(其可以作为检测不同期中的血管病灶的替代标志物)。与已知方案相比，改善的相对血管强度性能有利于同时评估血管和肝脏病灶的延迟增强二者，对患者具有类似或甚至减少的钆负荷。附图简述图1示出使用本专利技术的第一API(底部)和第二API(顶部)在MRI程序中获得的图像的实例。图2显示许多市售可得的MRI试剂的弛豫率值。图3示出在下面的实施例中描述的每个测试物品的主动脉、下腔静脉(IVC)、门静脉(PV)和肝实质(A至E)的峰值信号强度曲线和峰值动脉增强(F)。图4示出如在下面的实施例中描述获得的每个测试物品的主动脉、下腔静脉(IVC)和门静脉(PV)的相对血管强度(RVI)曲线(A至E)和总AUCRVI(F)。图5示出对于在下面描述的实施例中评估的每个测试物品，30秒处的动脉期(AP)、60秒处的门静脉期(PVP)和120秒处的晚静脉期(LPV)以及晚(PV)(theportalvenousphase(PVP)atthelateventousphase(LVP)60secandlate(PV)at120sec)的相对血管强度百分比(1-RVI％)。优选实施方案的详述为了更清楚和简明地描述和指出要求保护的专利技术的主题，下文对本说明书和权利要求书中使用的具体术语提供了定义。本文中的具体术语的任何例示应视为非限制性实例。术语“包含(comprising)”或“包含(comprises)”在整个本申请中具有其常规含义，且暗示该试剂或组合物必须具有列出的基本特征或组分，但可以另外存在其它特征或组分。术语“包含”包括作为优选子集的“基本上由......组成”，“基本上由......组成”表示该组合物具有列出的组分而不存在其它特征或组分。在第一实施方案中，本专利技术提供一种药物制剂。术语“药物制剂”被认为是指包含允许其同时施用的如本文限定的第一API和第二API的任何药学上可接受的制剂。术语“活性药物成分”可以理解为是指具有生物活性的药物制剂中的成分。在本专利技术的上下文中，术语“生物活性”应理解为是指用于体内成像而不是作为治疗剂的目的。在施用后，本专利技术的第一API和第二API二者在通常称为“动态血管期(dynamicvascularphase)”(也可称为“细胞外期”)期间在血管内和间质液区室中快速平衡。动态血管期可以理解为依次包括动脉期(AP)、门静脉期(PVP)和晚静脉期(LVP)。在本专利技术的第一API的情况下，它也表明“肝细胞摄取和胆汁排泄”，也就是说，在动态血管期之后，API被肝细胞摄取并经由肝胆系统清除。在一个实施方案中，该肝细胞摄取和胆汁排泄表示所述第一API的显著比例的清除。在一个实施方案中，所述第一API的肝胆清除的比例>10％，在另一个实施方案中>20％，在另一个实施方案中>30％，且在又一个实施方案中>40％。在一个实施方案中，所述第一API的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物制剂，其包含：(i) 具有肝细胞摄取和胆汁排泄的第一活性药物成分(API)；和(ii) 具有肾排泄的第二API；其中所述第一API和所述第二API中的每一个是包含螯合配体或其衍生物和顺磁性金属离子的金属螯合物，且其中所述第一API与所述第二API的比率为1:10至4:1。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.30 US 62/2608041.一种药物制剂，其包含：(i)具有肝细胞摄取和胆汁排泄的第一活性药物成分(API)；和(ii)具有肾排泄的第二API；其中所述第一API和所述第二API中的每一个是包含螯合配体或其衍生物和顺磁性金属离子的金属螯合物，且其中所述第一API与所述第二API的比率为1:10至4:1。2.如权利要求1中所限定的药物制剂，其中所述顺磁性金属离子是过渡金属或镧系元素。3.如权利要求2中所限定的药物制剂，其中所述顺磁性金属离子选自Eu、Gd、Dy、Ho、Cr、Mn和Fe。4.如权利要求3中所限定的药物制剂，其中所述顺磁性金属离子选自Gd、Mn、Fe和Cr。5.如权利要求4中所限定的药物制剂，其中所述顺磁性金属离子选自Gd(III)和Mn(II)。6.如权利要求5中所限定的药物制剂，其中所述顺磁性金属离子是Gd(III)。7.如权利要求1-6中任一项中所限定的药物制剂，其中所述螯合配体或其衍生物选自：二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)；4-羧基-5,8,11-三(羧基甲基)-1-苯基-2氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-酸(BOPTA)；；1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)，)；1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)；亚乙基二氨基四乙酸(EDTA)；10-(2-羟丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(HP-DO3A)；2-甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(MCTA)；四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTMA)；3,6,9,15-四氮杂二环[9.3.1]十五烷-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(PCTA)，)；N,N'-双(2-氨基乙基)-1,2-乙二胺(TETA)；1,4,7,10-四氮杂环十三烷-N,N',N",N"'-四乙酸(TRITA)；1,12-二羰基,15-(4-异硫氰酸根合苄基)1,4,7,10,13-五氮杂环十六烷-N,N',N"三乙酸(HETA)；[(2S,5S,8S,11S)-4,7-双-羧基甲基-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酸(M4DO3A)；11-O-膦酰基甲基-1,4,7,1-O-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(MPDO3A)，)；羟基苄基-乙二胺-二乙酸(HBED)；和N,N'-亚乙基双-[2-(邻羟基苯基(phenolic))甘氨酸](EHPG)；2-[[2-[双(羧酸根合甲基)氨基]-3-(4-乙氧基苯基)丙基]-[2-[双(羧酸根合甲基)氨基]乙基]氨基]乙酸酯(EOB-DTPA)；10-[(1SR，2RS)-2,3-二羟基-1-羟基甲基丙基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(BT-DO3A)；2-[双[2-[羧酸根合甲基-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基]乙基]氨基]乙酸酯(DTPA-BMA)；和2-[双[2-[羧酸根合甲基-[2-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代乙基]氨基]乙基]氨基]乙酸酯(DTPA-BMEA)；N-[2-[双(羧基甲基)氨基]-3-(4-乙氧基苯基)丙基]-N-[2-[双(羧基甲基)-氨基]乙基]-L-甘氨酸(EOB-DTPA)、N,N-双[2-[双(羧基甲基)氨基]-乙基]-L-谷氨酸(DTPA-Glu)、N,N-双[2-[双(羧基甲基)氨基]-乙基]-L-赖氨酸(DTPA-Lys)、N,N-双[2-[羧基甲基[(甲基氨基甲酰基)甲基]氨基]-乙基]甘氨酸(DTPA-BMA)；1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N'',N'''-四乙酸单-(N-羟基琥珀酰亚胺基)酯(DOTA-NHS)；[(2S,5S,8S,11S)-4,7,10-三羧基甲基-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酸(M4DOTA)；(R)-2-[(2S,5S,8S,11S)-4,7,10-三-((R)-1-羧基乙基)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酸(M4DOTMA)；PCTA12；环-PCTA12；N,N'-双(2-氨基乙基)-1,2-乙二胺-N-羟基-琥珀酰亚胺酯(TETA-NHS)。8.如权利要求7中所限定的药物制剂，其中所述螯合配体或其衍生物选自EOB-DTPA、DTPA-BMA、DTPA-BMEA、DTPA、DOTA、BOPTA、HP-DO3A、BT-DO3A。9.如权利要求1-8中任一项中所限定的药物制剂，其中所述第一API与所述第二API的比率为1:5至3:2。10.如权利要求9中所限定的药物制剂，其中所述第一API与所述第二API的比率为1:4至1:1。11.如权利要求10中所限定的药物制剂，其中所述第一API与所述第二API的比率为1:1。12.如权利要求10中所限定的药物制剂，其中所述第一API与所述第二API的比率为1:2。13.如权利要求10中所限定的药物制剂，其中所述第一API与所述第二API的比率为1:3。14.如权利要求10中所限定的药物制剂，其中所述第一API与所述第二API的比率为1:4。15.如权利要求1-14中任一项中所限定的药物制剂，其中所述第一API是gadoexetate。16.如权利要求1-15中任一项中所限定的药物制剂，其中所述第二API选自钆双胺(gadodiamide)、钆弗塞胺(gadoversetamide)、二亚乙基三胺五乙酸钆(gadoliniumdiethylenetriaminepentaaceticacid)、钆特醇(gadoteridol)、钆布醇(gadobutrol)、钆贝葡胺(gadobenatedimeglumine)和钆特酸葡甲胺(gadoteratemeglumine)。17.如权利要求16中所限定的药物制剂，其中所述第二API选自钆特醇(gadoteridol)、钆布醇(gadobutrol)和钆特酸葡甲胺(gadoteratemeglumine)。18.如权利要求1-17中任一项中所限定的药物制剂，其中所述第一API和所述第二API分开提供，但构造为允许同时施用。19.如权利要求1-18中任一项中所限定的药物制剂，其中所述第一API和所述第二API中的每一个与生物相容性载体一起以适合于哺乳动物施用的形式作为药物组合物提供。20.如权利要求1-17中任一项中所限定的药物制剂，其作为药物组...

【专利技术属性】
技术研发人员：AR梅杰，PD达勒，MJ塔宁，CV格林格里，S德塞纳，D卡西迪，PA琼斯，
申请(专利权)人：通用电气医疗集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：挪威,NO