The present invention relates to a new class of new-type connections with succinic or 2 substitutions of succinic acid or two substitutions of 2,3 or 2,3 two substituted fumaric acid or maleic acid (trans (E) or Z), which links two or more small molecules by the specific coupling reaction with the double sulfhydryl group on cell binding molecules. Drug / cytotoxic agent. The invention also relates to a method for preparing such a connector, a method of using the coupling system to prepare a homogeneous coupling, and the application of these coupling agents to treat cancer, infection and autoimmune diseases.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型连接体及其用于药物和生物分子的特异性偶联
本专利技术涉及一类新型桥连接体，每个连接体上连接两个小分子药物，该连接体通过与细胞结合分子上的硫原子对作用，把细胞结合分子与小分子药物，尤其是细胞毒性剂特异性地共轭偶联。本专利技术还涉及制备细胞结合剂-药物(细胞毒性剂)共轭偶联物的方法：一种是先用这类连接体修饰药物小分子，再与细胞结合剂反应，另一种是先用这类连接体修饰细胞结合剂，再与药物小分子反应。技术背景化疗药物存在的一个主要问题是其狭窄的治疗窗口，它们通常不能区分正常细胞和恶性肿瘤细胞，使用后可以引起毒副作用，甚至导致耐受剂量低于临床有效剂量。相反，以单克隆抗体(mAb)为代表的免疫疗法可特异性结合某些蛋白质或恶性肿瘤细胞，使正常细胞不受伤害，与化疗相比具有较少的副作用和较大的治疗窗口。单克隆抗体(mAb)可以通过各种机制进攻恶性肿瘤细胞，如1)使癌细胞更为免疫系统所见(VillaruzL.C.等，TranslLungCancerRes，2014，3，2-14；CamachoL.H.CancerMed2015，4，661-72)；2)阻断生长信号(DillmanR.O.CancerBiotherRadiopharm，2011，26，1-64；Ferris，R.L等，JClinOncol，2010，28，4390-9)；3)阻止新血管形成(Arrillaga-Romany，I.等，ExpertOpinInvestigDrugs，2014，23，199-210)；4)辐射癌细胞(Chapuy，B等，BiotechnolJ.2007，2，1435-43)；5...
【技术保护点】
1.结构如(I)所示的桥连接体：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.结构如(I)所示的桥连接体：其中：-为可选的单键；为一单键或双键；当为一单键时，U和U’均不为H，当为一双键时，U或U’均可为H，但不同时为H；是能与细胞结合剂上巯原子对反应的组分，可以是一个2,3-二取代的琥珀酸基，2-单取代的或2,3-二取代的富马酸基，2-单取代的或2,3-二取代的马来酸基团；硫原子对优选为细胞结合剂链间二硫键为还原剂，如二硫苏糖醇(DTT)，二硫赤藓糖醇(DTE)、L-谷胱甘肽(GSH)和三(2-羧乙基)膦(TCEP)、或/和β-巯基乙醇(β-Me，2-ME)还原生成的巯基。U和U’为相同的或不同的可为巯基所取代的离去基团，包括但不限于：卤素(F、Cl、Br、I)，甲磺酰基(Ms)，对甲苯磺酰基(Ts)，三氟甲基磺酰基(Tf)，三氟甲基磺酸酯，硝基苯酚，N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，苯酚，二硝基苯酚，五氟苯酚，四氟苯酚，二氟苯酚，单氟苯酚，五氯酚，咪唑，二氯苯酚，四氯苯酚，1-羟基苯并三氮唑，2-乙基-5-苯基异恶唑-3'-磺酸酯，或多肽缩合反应中间体或Mitsunobu反应中间体；R1和R2是相同的、不同的或缺省的含1～6个碳原子的直链烷基，3到6个碳原子的支链或环烷基，直链、支链或环烯基或炔基，或1～6个碳原子的酯基、醚基、酰胺基或聚乙氧基(OCH2CH2)p，其中p是0到约1000的整数，或这些基团的组合；另外，R1和R2是包含C,N,O,S,Si,和P原子的链状结构，最优含0～500个原子，共价连接于X1或X2和Z1或Z2；R1和R2中的各个原子以所有可能的化学方式结合，比如形成烷基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚、聚氧烷基、酯、胺、亚胺、聚胺、肼、腙、酰胺、脲、氨基脲、卡巴肼、烷氧胺、聚氨酯、氨基酸、多肽、酰氧胺、异羟肟酸，或这些基团的组合；X1和X2独立选自NH,N(R3),O,S或CH2；R3是H,1～6个碳原子的直链烷基，3到6个碳原子的支链或环状烷基，直链、支链或环状的烯基或炔基，或1～6个碳原子的酯、醚、酰胺或聚乙氧单元(OCH2CH2)p，其中p是0到1000的整数，或这些基团的组合。Z1和Z2是相同的或不同的能和细胞毒性药物反应的官能团，形成二硫键、醚键、酯键、硫醚键、硫酯键、肽键、腙键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、胺键(二级，三级或四级)、亚胺键、杂环烷基、杂芳基、烷氧肟键或酰胺键，其结构如下：N-羟基琥珀酰亚胺酯；马来酰亚胺基；二硫化物；卤代乙酰基；酰卤或酯；乙烯磺酰基；丙烯酰基；2-(对甲苯磺酰氧基)乙酰基；2-(甲磺酰氧基)乙酰基；2-(硝基苯氧基)乙酰基；2-(二硝基苯氧基)乙酰基；2-(氟苯氧基)乙酰基；2-(二氟苯氧基)乙酰基；2-(五氟苯氧基)乙酰基；酮或醛；2-(三氟甲磺酸氧基)乙酰基；甲磺酸噁二唑苯基(ODA)；酸酐；烷氧氨基；叠氮；炔或肼。其中，X1是F，Cl，Br，I或离去基团；X2是O，NH，N(R1)或CH2；R5和R3是R1，芳基，杂芳基或一个或多个H独立地被-R1、卤素、-OR1、-SR1、-NR1R2、-NO2、-S(O)R1、-S(O)2R1或-COOR1所取代的芳基；离去基团包括硝基苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、苯酚、二硝基苯酚、五氟苯酚、四氟苯酚、二氟苯酚、单氟苯酚、五氯苯酚、三氟甲基磺酸、咪唑、二氯苯酚、四氯苯酚、1-羟基苯并三氮唑、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-乙基-5-苯基异恶唑-3'-磺酸，自我酸酐，或与其他酸酐如乙酰酐、甲酸酐生成的酸酐，或多肽缩合反应或Mitsunobu反应中间体。2.结构如式(II)的细胞结合剂-药物偶联物：其中：Cb为细胞结合剂，最优为抗体，通过一对硫原子(巯基)连接至Drug1和Drug2。可发生共轭偶联的巯基一般为细胞结合剂链间二硫键被还原剂还原所产生，如被二硫苏糖醇(DTT)，二硫赤藓糖醇(DTE)、L-谷胱甘肽(GSH)和三(2-羧乙基)膦(TCEP)、或/和β-巯基乙醇(β-Me，2-ME)还原。Drug1和Drug2为相同的或不同的细胞毒性剂，它们通过桥连接体以烷基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚、聚烷氧基、酯、胺，亚胺，聚胺、肼、腙、酰胺、脲、氨基脲、卡巴肼、烷氧基胺、氨基甲酸酯、氨基酸、肽、酰氧胺、异羟肟酸、二硫键、硫醚、硫酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、杂环、杂烷基、杂芳基或烷氧肟键及其组合与细胞结合剂连接。n是1～30；“-”，R1，R2，X1和X2的定义同权利要求1。3.结构如式(III)的化合物：其中“-”,Cb,Z1,Z2,n,R1,R2,X1和X2与权利要求1和2中定义相同。4.结构如式(IV)的化合物：其中“-”,U,U’,Drug1,Drug2,R1,R2,X1和X2的定义同权利要求1和2。5.在权利要求1中，结构如式(I)的桥连接体，其中2,3-二取代的琥珀酸基，2-单取代的或2,3-二取代的富马酸基，2-单取代的或2,3-二取代的马来酸基团，是通过2,3-二取代的琥珀酸，2-单取代的或2,3-二取代的富马酸，2-单取代的或2,3-二取代的马来酸或其衍生物和其他组分末端上的胺(一级或二级胺)，醇或巯基直接缩合而产生，如(Ia)所示：其中，式(Ia)中的X是权利要求1中的X1或X2，指NH,N(R3),O,或S；R是权利要求1中的R1和/或R2；R1，R2和R3的定义也同权利要求1。Lv1和Lv2相同的或各自独立的OH、F、Cl、Br、I、硝基苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、苯酚、二硝基苯酚、五氟苯酚、四氟苯酚、二氟苯酚、单氟苯酚、五氯酚、三氟甲基磺酸、咪唑、二氯苯酚、四氯苯酚、1-羟基苯并三氮唑、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-乙基-5-苯基异恶唑-3'-磺酸、自我酸酐或与其他酸酐如乙酰酐、甲酸酐形成的酸酐；或多肽缩合反应中间体或Mitsunobu反应中间体；缩合试剂包括：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，二环己基碳二亚胺(DCC)，N,N'-二异丙基碳二酰亚胺(DIC)，1-环已基-2-吗啉乙基碳二亚胺对甲苯磺酸盐(CMC或CME-CDI)，羰基二咪唑(CDI)，TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸)，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，焦碳酸二乙酯(DEPC)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，1-[(二甲胺)(吗啉基)亚甲基]-1[1,2,3]三唑并[4,5-b]1-吡啶-3-氧六氟磷酸盐(HDMA)，2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸盐(CIP)，氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyCloP)，双(四亚甲基)氟代甲酰胺(BTFFH)，N,N,N',N'-四甲基-硫-(1-氧代-2-吡啶基)硫脲鎓六氟磷酸盐，2-(2-吡啶酮-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)，硫-(1-氧代-2-吡啶基)-N,N,N',N'-四甲基硫脲六氟磷酸盐，氧-[(乙氧基羰基)氰基甲胺]-N,N,N',N'-四甲基硫脲六氟磷酸盐(HOTU)，(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，(苯并三氮唑-1-基氧基)二吡咯烷碳六氟磷酸盐(HBPyU)，N-苄基-N′-环己基碳二亚胺(或荷载在聚合物上)，二吡咯烷基(N-琥珀酰亚氨氧基)碳鎓六氟磷酸盐(HSPyU)，1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷六氟磷酸盐(PyClU)，2-氯-1,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐(CIB)，(苯并三氮唑-1-基氧基)二哌啶碳六氟磷酸盐(HBPipU)，6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TCTU)，溴化三(二甲基氨基)膦六氟磷酸(BroP)，1-正丙基磷酸酐(PPACA，)，2-异氰基乙基吗啉(MEI)，N,N,N',N'-四甲基脲-氧-(N-琥珀酸亚胺基)六氟磷酸盐(HSTU)，2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸盐(BEP)，氧-[(乙氧基羰基)氰基甲胺]-N,N,N',N'-四甲基硫尿四氟硼酸盐(TOTU)，4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(MMTM,DMTMM)，2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TSTU)，N,N,N',N'-四甲基-氧-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)脲四氟硼酸盐(TDBTU)，偶氮二甲酰二哌啶(ADD)，双(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯(DCAD)，偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)，偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)。6.在权利要求2和4中，公式(II)和(IV)里的Drug1和Drug2相同或各自独立选自：1)化疗剂：a)烷基化剂，如氮芥：氯苯那普，氯普那嗪，环磷酰胺，达卡巴嗪，雌二醇氮芥，异环磷酰胺，氮芥，盐酸二甲氧胺，氧化二氮芥，盐酸氨氯地平，麦考酚酸，卫矛醇，哌泊溴烷，新氮芥，苯芥胆甾醇，松龙苯芥，噻替哌，曲磷胺对，尿嘧啶；CC-1065(包括其阿多来新，卡折来新和比折来新合成类似物)；多卡霉素(包括合成类似物KW-2189和CBI-TMI)；苯并二氮卓二聚体(例如吡咯并苯二氮卓(PBD)或托美霉素，吲哚并苯并二氮卓，咪唑并苯并噻二氮卓或恶唑烷并苯并二氮卓的二聚体)；亚硝基脲(卡莫司汀，洛莫司汀，氯化梭菌素，福莫司汀，尼莫司汀，拉莫司汀)；烷基磺酸盐(白消安，硫丹，硫丹和硫磺)；三氮烯(达卡巴嗪)；含铂化合物(卡铂，顺铂，奥沙利铂)；吖丙啶类，如苯并二氢吡喃酮，卡洛酮，美妥替派和乌雷多巴；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺，三亚乙基三胺，三乙基磷酰胺，三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基甲基胺；b)植物生物碱，如长春花生物碱(长春新碱，长春碱，长春地辛，长春瑞滨，去甲长春碱)；类紫杉醇(紫杉醇，多西紫杉醇)及其类似物；美登素生物碱(DM1，DM2，DM3，DM4，美登素和安沙霉素)及其类似物；cryptophycin(特别是cryptophycin1和cryptophycin8)；埃博霉素，软珊瑚醇，迪莫利德，草苔虫内酯，海兔毒素，奥瑞他汀，tubulysin，cephalostatin，pancratistatin，sarcodictyin，海绵抑制素；c)DNA拓扑异构酶抑制剂，例如依托泊苷替尼(9-氨基喜树碱，喜树碱，克立那托，道诺霉素，依托泊苷，磷酸依托泊苷，伊立替康，米托蒽醌，诺消灵，视黄酸(视黄醇)，替尼泊苷，拓扑替康，9-硝基喜树碱(RFS2000))；丝裂霉素(丝裂霉素C)；d)抗代谢物，例如抗叶酸剂，DHFR抑制剂(甲氨蝶呤，曲麦克特，二甲叶酸，蝶罗呤，氨喋呤(4-氨基苯甲酸)或其他叶酸类似物)；IMP脱氢酶抑制剂(麦考酚酸，噻唑呋林，利巴韦林，EICAR)；核糖核苷酸还原酶抑制剂(羟基脲，去铁胺)；嘧啶类似物，尿嘧啶类似物(安西他滨，阿扎胞苷，6-氮尿嘧啶，卡培他滨(希罗达)，卡莫氟，阿糖胞苷，双脱氧尿苷，去氧氟尿苷，依诺他滨，5-氟尿嘧啶，氟尿苷，ratitrexed(Tomudex)；胞嘧啶类似物(阿糖胞苷，胞嘧啶阿拉伯糖苷，氟达拉滨)；嘌呤类似物(硫唑嘌呤，氟达拉滨，巯嘌呤，硫胺素，硫鸟嘌呤)；叶酸补充剂，如弗洛林酸；e)激素疗法剂，如受体拮抗剂，抗雌激素(甲地孕酮，雷洛昔芬，他莫昔芬)，LHRH兴奋剂(戈斯他林，醋酸亮丙瑞林)；抗雄激素药(比卡鲁胺，氟他胺，卡鲁司酮，丙酸倍他雄酮，表雄甾醇，戈舍瑞林，亮丙瑞林，美替利定，尼鲁米特，睾内酯，曲洛司坦及其他雄激素抑制剂)；维甲类化合物，维生素D3类似物(CB1093，EB1089KH1060，胆钙化醇，麦角钙化甾醇)；光动力疗法剂(维替泊芬，酞菁，光敏剂Pc4，去甲氧基-竹红菌素A)；细胞因子(干扰素-α，干扰素-γ，肿瘤坏死因子(TNF)，含TNF的人蛋白)；f)激酶抑制剂，如BIBW2992(抗-EGFR/Erb2)，伊马替尼，吉非替尼，哌加他尼，索拉非尼，达沙替尼，舒尼替尼，厄洛替尼，尼洛替尼，拉帕替尼，阿西替尼，帕唑帕尼，凡德他尼，E7080(抗VEGFR2)，mubritinib，普纳替尼(AP24534)，bafetinib(INNO-406)，bosutinib(SKI-606)，卡博替尼，维莫德吉，iniparib，鲁索利替尼，CYT387，阿西替尼，tivozanib，索拉非尼，贝伐单抗，西妥昔单抗，曲妥珠单抗，雷珠单抗，帕尼单抗，伊斯平斯；g)抗生素，如烯二炔类抗生素(加利车霉素，特别是加利车霉素γ1，δ1，α1和β1(参考J.Med.Chem.1996,39(11)，2103-2117；AngewChemIntl.Ed.Engl.1994,33:183-186)，达因霉素，包括达因霉素A和脱氧米霉素，埃斯培拉霉素，卡达霉素，C-1027，maduropeptin以及新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)，aclacinomysins，放线菌素，安曲霉素，重氮丝氨酸，博来霉素，卡诺霉素，卡拉霉素，洋红霉素，嗜癌素，阿霉素，阿霉素，吗啉代阿霉素，2-吡咯啉阿霉素和脱氧柔红霉素，表柔比星，阿柔比星，伊达比星，马可霉素，霉素，霉酚酸，洛匹霉素，培洛霉素，培洛霉素，嘌呤霉素，三铁阿霉素，阿霉素，链脲霉素，链脲佐菌素，杀结核菌素，乌苯美司，净司他丁，佐柔比星；h)其他，如聚酮化合物(番荔素)，特别是bullatacin和bullatacinone；吉西他滨，环氧酶素(如卡菲偌米布)，硼替佐米，沙利度胺，来那度胺，pomalidomide，tosedostat，zybrestat，PLX4032，STA-9090，Stimuvax，allovectin-7，Xegeva，Provenge，Yervoy，异戊二烯化抑制剂(如洛伐他汀)，多巴胺能神经毒素(如星形孢菌素)，放线菌素(如放线菌素D，更生霉素)，博莱霉素(如博来霉素A2，博莱霉素B2，培洛霉素)，蒽环类抗生素(如柔红霉素)，阿霉素(亚德里亚霉素)，伊达比星，表柔比星，吡柔比星，佐柔比星，米托蒽醌，MDR抑制剂(如维拉帕米)，Ca2+ATP酶抑制剂(如毒胡萝卜素)，组蛋白去乙酰酶抑制剂(伏立诺他，罗米地辛，帕比司他，丙戊酸，Mocetinostat(MGCD0103)，Belinostat，PCI-24781，恩替诺特，SB939，Resminostat，Givinostat，AR-42，CUDC-101，萝卜硫素，曲古抑菌素A)；塞来昔布，格列酮类，表没食子儿茶素没食子酸酯，双硫仑，SalinosporamideA；抗肾上腺药物，如氨鲁米特，米托坦，曲洛司坦，醋葡醛内酯，醛磷酰胺，氨基乙酰丙酸，安吖啶，阿拉伯糖苷，bestrabucil，比生群，edatraxate，defofamine，美可辛，地吖醌，依氟鸟氨酸(DFMO)，elfomithine，依利醋铵，乙基葡糖酸，硝酸镓，胞嘧啶，羟基脲，伊班膦酸盐，香菇多糖，氯尼达明，米托胍腙，米托蒽醌，莫哌达醇，二胺硝吖啶，喷司他丁，蛋氨氮芥，吡柔比星，鬼臼酸，2-乙肼，甲基苄肼；哌嗪二酮丙烷；根霉素；西佐；螺环锗；细格孢氮杂酸；三亚胺醌；三氯三乙胺；单端孢霉烯(特别是T-2毒素，疣孢菌素A，杆孢菌素A和anguidine)，聚氨酯，siRNA和反义药物。2)自身免疫疾病药物：环孢菌素，环孢菌素A，氨基己酸，硫唑嘌呤，溴隐亭，苯丁酸氮芥，氯喹，环磷酰胺，皮质类固醇(例如安西奈德，倍他米松，布地奈德，氢化可的松，氟尼缩松，丙酸氟替卡松，氟可龙达那唑，地塞米松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松)，DHEA，依那西普，羟基氯喹，英夫利昔单抗，美洛昔康，甲氨蝶呤，麦考酚酸酯，泼尼松，西罗莫司，他克莫司。3)抗感染性疾病药物：a)氨基糖苷类：阿米卡星，阿司米星，庆大霉素(奈替米星，西索米星，异帕米星)，潮霉素B，卡那霉素(阿米卡星，阿贝卡星，氨基去氧卡那霉素，地贝卡星，妥布霉素)，新霉素(framycetin，巴龙霉素，核糖霉素)，奈替米星，壮观霉素，链霉素，妥布霉素，甲基姿苏霉素；b)酰胺醇类：叠氮氯霉素，氯霉素，氟苯尼考，甲砜霉素；c)安沙霉素：格尔德霉素，除莠霉素；d)碳青霉烯类：比阿培南，多利培南，厄他培南，亚胺培南/西司他丁，美罗培南，帕尼培南；e)头孢烯：碳头孢烯(洛拉卡比)，头孢乙腈，氯氨苄青霉素，头孢拉定，头孢羟氨，头孢洛宁，头孢噻啶，头孢噻吩或头孢金素，头孢氨苄，头孢来星，头孢孟多，头孢匹林，羟胺唑头孢菌素，氟唑头孢菌素，孢西酮，唑啉头孢菌素，头孢拉宗，头孢卡品，头孢达肟，头孢吡，头孢克肟，头孢西丁，头孢罗齐，头孢甲氧环烯胺，头孢替唑，头孢呋辛，头孢克肟，头孢地尼，头孢托仑，头孢吡，头孢他美，头孢甲肟，头孢地嗪，头孢尼西，头孢哌酮，头孢雷特，头孢噻肟，噻乙胺唑头孢菌素，头孢唑兰，头孢氨苄，头孢咪唑，头孢匹胺，头孢匹罗，头孢泊肟，头孢罗齐，头孢喹诺，头孢磺啶，头孢他啶，头孢特仑，头孢布腾，头孢噻林，头孢唑肟，头孢吡普，头孢曲松，头孢呋辛，头孢唑南，头霉素(头孢西丁，头孢替坦，头孢氰唑)，氧(碳)头孢烯(氟氧头孢，头孢)；f)糖肽：博来霉素，万古霉素(奥利万星，特拉万星)，替考拉宁(达巴万星)，雷莫拉宁，g)甘氨酰环素：如替加环素，h)β-内酰胺酶抑制剂：青霉烷(舒巴坦，他唑巴坦)，氧青霉烷(克拉维酸)；i)林可酰胺：克林霉素，林可霉素；j)脂肽：达托霉素，A54145，钙依赖性抗生素(CDA)；k)大环内酯类：阿奇霉素，克霉素，克拉霉素，地红霉素，红霉素，氟雷霉素，交沙霉素，酮内酯(泰利霉素，塞红霉素)，麦迪霉素，米卡霉素，竹桃霉素，利福霉素(异烟肼、利福平，利福布丁，利福喷汀)，罗匹霉素，罗红霉素，大观霉素，螺旋霉素，他克莫司(FK506)，醋竹桃霉素，泰利霉素；l)单环胺：氨曲南，替吉莫南；m)恶唑烷酮类：利奈唑胺；n)青霉素类：阿莫西林，氨苄青霉素(匹氨西林，海洛西林，巴氨西林，氨苄青霉素，阿霉素)，阿替代西林，阿洛西林，苄青霉素，苄星青霉素苄青霉素，苄星青霉素苯氧甲基青霉素，克洛西林，普鲁卡因青霉素(美替西林)，美洛西林，甲氧西林，萘夫西林，苯唑西林，醋甲西林，青霉素，非奈西林，苯氧基甲基青霉素，哌拉西林，氨苄西林，磺苯西林，替莫西林，替卡西林；o)多肽：杆菌肽，粘菌素，多粘菌素B，p)喹诺酮类：阿拉曲沙星，巴洛沙星，环丙沙星，克林沙，达氟沙星，二氟沙星，依诺沙星，恩诺沙星，加雷沙星，加替沙星，吉米沙星，格帕沙星，卡诺曲伐沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，麻保沙星，莫西沙星，那氟沙星，诺氟沙星，奥比沙星，氧氟沙星，培氟沙星，曲伐沙星，格帕沙星，西他沙星，司帕沙星，替马沙星，托沙星，曲伐沙星；q)链阳性菌素：普那霉素，奎奴普丁/达福普汀，r)磺胺类药物：磺胺类药物：磺胺类药物，磺胺嘧啶，磺胺嘧啶，磺胺嘧啶，柳氮磺胺吡啶，磺胺异恶唑，三苯氧胺，甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑(复方新诺明)；s)类固醇抗菌药物：如夫西地酸；t)四环素类：强力霉素，金霉素，氯米西环素，地美环素，雷莫昔林，美西环素，美他环素，米诺环素，土霉素，青霉素V钾哌四环素，吡咯烷甲基四环素，四环素，甘氨酰环素(如替加环素)：u)其他类型的抗生素：番荔枝素，胂凡纳明，细菌萜醇抑制剂(杆菌)，DANAL/AR抑制剂(环丝氨酸)，dictyostatin，圆皮海绵内酯，软珊瑚醇，埃博霉素，乙胺丁醇，依托泊苷，法罗培南，夫西地酸，呋喃唑酮，异烟肼，laulimalide，甲硝唑，莫匹罗星，NAM合成抑制剂(例如磷霉素)，呋喃妥因，紫杉醇，普兰西霉素，吡嗪酰胺，奎奴普丁/达福普汀，利福平(利福平)，他唑巴坦替硝唑，乌菊花素。4)抗病毒药物：a)进入/融合抑制剂：阿帕韦洛，马拉韦罗，vicriviroc，gp41((恩夫韦肽)，PRO140，CD4(艾巴利珠单抗)；b)整合酶抑制剂：雷特格韦，elvite-gravir，globoidnanA；c)成熟抑制剂：bevirimat，vivecon；d)神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦，扎那米韦，帕拉米韦；E)核苷和核苷酸：阿巴卡韦，阿昔单韦，阿德福韦，阿莫西韦，阿昔单抗，溴夫定，西多福韦，克拉夫定，地塞米松，去羟肌苷(ddI)，elvucitabine，恩曲他滨(FTC)，恩替卡韦，泛昔洛韦，氟拉西林(5-FU),3’-氟取代的2’，3’-脱氧核苷类似物(如3，3’-氟-2′，3′-双脱氧胸苷(FLT)和3’-氟-2’，3’-双脱氧鸟苷(FLG)，福米韦生，9-鸟嘌呤，碘苷，拉米夫定(3TC)，1-核苷(例如β-1-胸苷和β-1-2'-脱氧胞苷)，喷昔洛韦，racivir，利巴韦林，迪替丁，司他夫定(d4T)，塔利巴韦林(viramidine)，替比夫定，替诺福韦，三氟尿苷伐昔洛韦，缬更昔洛韦，扎西他滨(ddC)，齐多夫定(AZT)；f)非核苷类：金刚烷胺，阿替吡啶，卡普韦林，二芳基嘧啶(依曲韦林，rilpivirine)，地拉夫定，二十二烷醇，乙米韦林，依法韦仑，膦甲酸(磷酰基甲酸)，咪喹莫特，聚乙二醇干扰素，洛韦胺，洛德腺苷，甲吲噻腙，奈韦拉平，NOV-205，长效干扰素α，鬼臼毒素，利福平，金刚乙胺，瑞喹莫德(R-848)，醋胺金刚烷；g)蛋白酶抑制剂：安普那韦阿扎那韦，boceprevir，darunavir，福沙那韦，印地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，普来可那立，利托那韦，沙奎那韦，telaprevir(VX-950)，替拉那韦；h)其它类型的抗病毒药物：抗氧化酶，阿比朵尔，卡拉诺莱德，ceragenin，氰维林-n，二芳基嘧啶，表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)，膦甲酸，格里菲辛，taribavirin(viramidine)，羟基脲，KP-1461，米替福新，普来可那立，混成抑制剂，利巴韦林，seliciclib。5)放射性同位素(放射性核素)，选自3H，11C，14C，18F，32P，35S，64Cu，68Ga，86Y，99Tc，111In，123I，124I，125I，131I，133Xe，177Lu，211At或213Bi。6)发色分子，可以吸收一种光，如紫外光，荧光，红外光，近红外光或可见光；黄色素，红细胞，虹彩色素，白细胞，黑色素和蓝绿色素的一类或一个亚类，荧光分子(吸收光后再发光的荧光化学物质)的一类或一个亚类，视觉光转导分子，光子分子，冷光分子和荧光素化合物；非蛋白质有机荧光团，例如氧杂蒽衍生物(荧光素，罗丹明，俄勒冈绿，伊红和德克萨斯红)；花青衍生物(花青，吲哚羰花青，氧杂花青，硫代花青和部花青)；方酸衍生物和环取代的方酸，包括Seta，SeTau和Square染料；萘衍生物(丹酰和氟硅酸钠衍生物)；香豆素衍生物；恶二唑衍生物(吡啶基恶唑，硝基苯并恶唑和苯并恶二唑)；蒽衍生物(蒽醌类，包括DRAQ5，DRAQ7和CyTRAK橙)；芘衍生物(级联蓝等)；恶嗪衍生物(尼罗红，尼罗蓝，甲酚紫，恶嗪170等)；吖啶衍生物(黄醇黄素，吖啶橙，吖啶黄等)；芳基甲胺衍生物(金胺，结晶紫，孔雀石绿)和四吡咯衍生物(卟吩，酞菁，胆红素)；下列荧光化合物的类似物和衍生物：CF染料(Biotium)，DRAQ和CyTRAK探针(BioS-tatus)，BODIPY(Invitrogen)，AlexaFluor(Invitrogen)，DyLightFluor(ThermoScientific，Pierce)，Atto和Tracy(SigmaAldrich)，FluoProbes(Interchim)，Abberior染料(Abberior)，DY和MegaStokes染料(Dyomics)，SulfoCy染料(Cyandye)，HiLyteFluor(AnaSpec)，Seta，SeTau和Square染料(BiosearchTechnologies)，SureLight染料(APC，RPEPerCP，Phycobilisomes)(ColumbiaBiosciences)，APC，APCXL，RPE，BPE(Phyco-Biotech)，别藻蓝蛋白(APC)，氨基胭脂蛋白，APC-Cy7偶联物，BODIPY-FL，CascadeBlue，Cy2，Cy3，Cy3.5，Cy3B，Cy5，Cy5.5，Cy7，荧光素，FluorX，羟基香豆素，丽丝胺罗丹明B，萤光黄，Me-甲氧基香豆素，NBD，PacificBlue，PacificOrange，PE-Cy5偶联物，PE-R-藻红蛋白(PE)，Red613，Seta-555-Azide，Seta-555-DBCO，Seta-555-NHS，Seta-580-NHS，Seta-680-NHS，Seta-APC-780，Seta-PerCP-680，Seta-R-PE-670，SeTau-380-NHS，SeTau-405-马来酰亚胺，SeTau-405-NHS，SeTau-425-NHS，SeTau-647-NHS，TexasRed,TRITC，TruRed，X-Rhodamine，7-AAD(7-氨基放线菌素D，CG-选择性的)，吖啶橙，色霉素A3，CyTRAK橙(Biostatus)，DAPI，DRAQ5，DRAQ7，溴化乙锭，Hoechst33258，Hoechst33342，LDS751，光辉霉素，碘化丙啶(PI)，SYTOX蓝，SYTOX绿，SYTOX橙，噻唑橙，TO-PRO，菁染料单体，TOTO-1，TO-PRO-1，TOTO-3，TO-PRO-3，YOSeta-1，YOYO-1。可以与本发明的连接体相连，用于研究细胞的荧光化合物，选自下列化合物或其衍生物：DCFH(2'，7'-二氯二氢荧光素，氧化形式)，DHR(二氢罗丹明123，氧化形式，光催化氧化)，Fluo-3(AM酯，pH>6)，Fluo-4(AM酯，pH7.2)，Indo-1(AM酯，低/高钙(Ca2+))，SNARF(pH6/9)。优选的荧光化合物选自：别藻蓝蛋白(APC)，AmCyan1(四聚体，Clontech)，AsRed2(四聚体，Clontech)，蓟绿(单体，MBL)，Azurite，B-藻红蛋白(BPE)，Cerulean，CyPet，DsRed单体(Clontech)，DsRed2(“RFP”，Clontech)，EBFP，EBFP2，ECFP，EGFP(弱二聚体，Clontech)，Emerald(弱二聚体，Invitrogen)，EYFP(弱二聚体，Clontech)，GFP(S65A突变)，GFP(S65C突变)，GFP(S65L突变)GFP(Y66H突变)，GFP(Y66W突变)，GFPuv，HcRed1，J-Red，Katusha，KusabiraOrange(单聚体，MBL)，mCFP，mCherry(单体...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵珞博永新，
申请(专利权)人：苏州美康加生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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