制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂的方法技术

本发明专利技术涉及吸入用干粉制剂及其制备方法，所述吸入用干粉制剂包含抗胆碱能药、长效β2‑肾上腺素受体激动剂和皮质类固醇的组合。

Preparation of dry powder formulations containing anticholinergic agents, corticosteroids and beta adrenergic agents

The present invention relates to a dry powder preparation for inhalation and a preparation method. The inhalation dry powder preparation includes an anticholinergic drug, a long-acting beta 2 adrenoceptor agonist and a combination of corticosteroids.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂的方法
本专利技术涉及用于通过干粉吸入器吸入施用的粉末制剂。具体地，本专利技术涉及制备干粉制剂的方法，所述干粉制剂包含抗胆碱能药、β2-肾上腺素受体激动剂和吸入用皮质类固醇的组合。专利技术背景呼吸系统疾病在全世界是疾病和死亡的一个常见的且重要的原因。实际上，许多人受炎性和/或阻塞性肺病(以发炎的和容易萎陷的气道、对气流的阻碍、呼气问题(problemsexhaling)和频繁医务所就诊和住院治疗为特征的类别)影响。炎性和/或阻塞性肺病的类型包括哮喘、支气管扩张、支气管炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。具体地，慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以气流限制和气道炎症为特征的多组分疾病。COPD的恶化对患者的生活质量、日常活动和一般健康状况具有重要影响，且是对健康系统的一个巨大负担。因而，COPD管理的目标不仅包括缓解症状和防止疾病进展，而且包括防止和治疗恶化。尽管可获得的治疗会改善临床症状和减轻气道炎症，但是它们不会明确地减慢长期进展或解决所有疾病组分。由于COPD的负担持续增加，对优化药物疗法的新的和改善的治疗策略的研究正在进行中，且具体地是联合治疗，以便实现它们的互补作用模式，从而解决疾病的多个组分。来自最近的临床试验的证据指示，将抗胆碱能药与吸入用皮质类固醇和长效β2-肾上腺素受体激动剂组合的三联疗法可能在患有更严重的COPD的患者中提供除了与单独每种治疗有关的那些临床益处以外的临床益处。目前，COPD有几种推荐的治疗类别，其中支气管扩张剂诸如β2-激动剂和抗胆碱能药是轻度和中度疾病的症状管理的主要药物，根据需要开处方用于轻度COPD和作为中度COPD的维持疗法。所述支气管扩张剂通过吸入而有效地施用，从而增加治疗指数和减轻活性物质的副作用。对于更严重的COPD的治疗，指南推荐将吸入用皮质类固醇(ICS)加入长效支气管扩张剂疗法中。已经研究了疗法的组合，以便实现它们的互补作用模式，从而解决疾病的多个组分。来自最近的临床试验的数据指示，将抗胆碱能药和长效β2-激动剂(LABA)与ICS组合的三联疗法可能在患有中度至严重COPD的患者中提供除了与单独每种治疗有关的那些临床益处以外的临床益处。目前在研究中的一种令人感兴趣的三联组合包括：i)福莫特罗，特别是它的富马酸盐(在下文中表示为FF)，即一种长效β-2肾上腺素受体激动剂，目前在临床上用于治疗哮喘、COPD和有关的障碍；ii)格隆溴铵，即一种最近被批准用于COPD的维持治疗的抗胆碱能药(抗毒蕈碱药)；iii)丙酸倍氯米松(BDP)，即一种有效的抗炎的皮质类固醇，其可在多种商标下得到，用于预防和/或治疗哮喘和其它呼吸障碍。在WO2011/076843中公开了用于通过加压定量吸入器(pMDI)施用的溶液制剂。所述制剂在整个支气管树中提供高的肺沉积和均匀分布，并且其特征在于对于所有三种活性成分能够递送高比例的直径等于或小于2.0微米的颗粒(以下定义为超细级分)。所述制剂的主要优点与改善对呼吸树的细支气管-肺泡远端部分的穿透有关，其中已知炎症在哮喘症状的自发恶化中起作用，并且其中已知β-2肾上腺素能受体的密度特别高。然而，尽管它们受欢迎，但pMDI制剂特别是在老年人和儿科患者中可能具有一些缺点，主要是由于他们难以将设备的驱动(actuation)与吸气同步。干粉吸入器(DPI)构成了用于向气道施用药物的MDI的有效替代物。另一方面，作为干粉吸入的药物应以微粉化颗粒的形式使用。它们的体积贡献可能成为设计治疗上等同于药物以液滴形式递送的制剂的障碍。以固定组合包含所有所述三种活性成分的吸入用粉末制剂公开在WO2015/004243中。所述制剂利用WO01/78693中公开的技术平台，从而必然利用由粗赋形剂颗粒和细赋形剂颗粒和硬脂酸镁制成的级分组成的载体。具体而言，WO2015/004243的教导主要集中于提供“超细”粉末制剂，其中所有活性成分具有极为细小的粒度，以深深地达到呼吸树的远端通道。另一方面，上述制剂已经针对使用NEXThaler(专门设计用于产生特细颗粒的干粉吸入器)施用而调节，因此特别有效(CorradiMetalExpertOpinDrugDeliv2014，11(9)，1497-1506)。因此，装载在高性能干粉吸入器中的WO2015/004243的制剂可能变得太有效以至于不能匹配溶液形式的相应pMDI制剂的性能，并因此无法匹配其治疗特性。因此，本专利技术的一个目的是提供适用于高性能干粉吸入器(DPI)的粉末制剂，其包含富马酸福莫特罗、格隆溴铵和BDP的组合，从而克服了上述问题，并且特别是提供具有与溶液形式的相应pMDI制剂相匹配的治疗特性的粉末制剂。本专利技术的制剂及其制备方法解决了所述问题。专利技术概述本专利技术涉及制备用于干粉吸入器中的吸入用粉末制剂的方法，所述粉末包含：(A)载体，其包含：(a)基于所述载体总重量80-95重量％的具有至少175μm的平均粒度的生理学上可接受的赋形剂的粗颗粒；和(b)基于所述载体总重量19.6-4.9重量％的生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒和基于所述载体总重量0.1-0.4重量％的脂肪酸盐；和(B)作为活性成分的抗毒蕈碱药、长效β2-激动剂和任选的吸入用皮质类固醇的微粉化颗粒，所述方法包括：(i)在振荡混合器的容器中以不低于16r.p.m.的转速将所有所述生理学上可接受的赋形剂的粗颗粒，所有所述脂肪酸盐，第一部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒，所有所述长效β2-激动剂、所述抗毒蕈碱药和任选的所述吸入用皮质类固醇的所述微粉化颗粒混合不少于60分钟的时间，得到第一混合物；和(ii)将剩余部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒加入到所述第一混合物中，得到第二混合物，并且以不低于16rpm的转速将所述第二混合物混合至少120分钟的时间。在一个优选的实施方案中，所述抗毒蕈碱药是格隆溴铵，所述ICS是丙酸倍氯米松，所述LABA是富马酸福莫特罗二水合物，且所述添加剂是硬脂酸镁。因此，在第二方面，本专利技术涉及用于干粉吸入器中的吸入用粉末制剂，所述粉末包含：(A)载体，其包含：(a)基于所述载体总重量80-95重量％的具有至少175μm的平均粒度的生理学上可接受的赋形剂的粗颗粒；和(b)基于所述载体总重量19.6-4.9重量％的生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒和基于所述载体总重量0.1-0.4重量％的硬脂酸镁；和(B)作为活性成分的格隆溴铵、丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗脱水物的微粉化颗粒，其中所述制剂可通过一种方法得到，所述方法包括：(i)在振荡混合器的容器中以不低于16rpm的转速将所有所述生理学上可接受的赋形剂的粗颗粒，所有所述硬脂酸镁，第一部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒，所有所述格隆溴铵、丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗二水合物的微粉化颗粒混合不少于60分钟的时间，得到第一混合物；和(ii)将剩余部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒加入到所述第一混合物中，得到第二混合物，并且以不低于16的转速将所述第二混合物混合至少120分钟的时间；其中每种活性成分的超细颗粒级分占20-35％。在第三方面，本专利技术涉及装填有上述干粉制剂的干粉吸入器装置。优本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备用于干粉吸入器中的吸入用粉末制剂的方法，所述粉末包含：(A)载体，其包含：(a)基于所述载体总重量80‑95重量％的具有至少175μm的平均粒度的生理学上可接受的赋形剂的粗颗粒；和(b)基于所述载体总重量19.6‑4.9重量％的生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒和基于所述载体总重量0.1‑0.4重量％的脂肪酸盐；和(B)作为活性成分的抗毒蕈碱药、长效β2‑激动剂和任选的吸入用皮质类固醇的微粉化颗粒，所述方法包括：(i)在振荡混合器的容器中以不低于16r.p.m.的转速将所有所述生理学上可接受的赋形剂的粗颗粒，所有所述脂肪酸盐，第一部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒，所有所述长效β2‑激动剂、所述抗毒蕈碱药和任选的所述吸入用皮质类固醇的所述微粉化颗粒混合不少于60分钟的时间，得到第一混合物；和(ii)将剩余部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒加入到所述第一混合物中，得到第二混合物，并且以不低于16rpm的转速将所述第二混合物混合至少120分钟的时间。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.16 EP 15194660.51.制备用于干粉吸入器中的吸入用粉末制剂的方法，所述粉末包含：(A)载体，其包含：(a)基于所述载体总重量80-95重量％的具有至少175μm的平均粒度的生理学上可接受的赋形剂的粗颗粒；和(b)基于所述载体总重量19.6-4.9重量％的生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒和基于所述载体总重量0.1-0.4重量％的脂肪酸盐；和(B)作为活性成分的抗毒蕈碱药、长效β2-激动剂和任选的吸入用皮质类固醇的微粉化颗粒，所述方法包括：(i)在振荡混合器的容器中以不低于16r.p.m.的转速将所有所述生理学上可接受的赋形剂的粗颗粒，所有所述脂肪酸盐，第一部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒，所有所述长效β2-激动剂、所述抗毒蕈碱药和任选的所述吸入用皮质类固醇的所述微粉化颗粒混合不少于60分钟的时间，得到第一混合物；和(ii)将剩余部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒加入到所述第一混合物中，得到第二混合物，并且以不低于16rpm的转速将所述第二混合物混合至少120分钟的时间。2.权利要求1的方法，还包括：(iii)将在(ii)中得到的制剂进一步混合，以实现所述活性成分的均匀分布。3.权利要求1或2的方法，其中基于所有所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒的总重量，所述第一部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒为40％-60％。4.权利要求1-3任一项的方法，其中所述LABA选自福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、奥达特罗和维兰特罗。5.权利要求1或4任一项的方法，其中所述抗毒蕈碱药选自格隆溴铵或格隆氯铵、噻托溴铵、芜地溴铵和阿地溴铵。6.权利要求1-5任一项的方法，其中所述ICS选自丙酸倍氯米松及其一水合物形式、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松和糠酸莫米松。7.权利要求1的方法，其中所述抗毒蕈碱药是格隆溴铵，所述ICS是丙酸倍氯米松，所述LABA是富马酸福莫特罗二水合物。8.权利要求1的方法，其中所述脂肪酸盐选自硬脂酸镁；硬脂酰醇富马酸钠；硬脂酰乳酸钠；月桂硫酸钠和月桂硫酸镁。9.权利要求8的方法，其中所述脂肪酸盐是硬脂酸镁。10.前述权利要求任一项的方法，其中在步骤i)中以20-28r.p.m.的转速...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·卡费罗，L·奥尔特恩兹，F·斯基亚雷蒂，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT