EP4受体拮抗剂用于治疗NASH相关肝癌的用途制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗人或动物中的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关肝癌的前列腺素E2受体4(EP4)拮抗剂。该方法包括施用化合物A、化合物B或化合物C中的一种或多种或其药学上可接受的盐作为EP4拮抗剂。该方法可以包括含有EP4拮抗剂并且可以包含一种或多种其他活性剂和/或治疗剂的药物组合物。

Use of EP4 receptor antagonists in the treatment of NASH related liver cancer

The present invention relates to prostaglandin E2 receptor 4 (EP4) antagonist for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) related liver cancer in humans or animals. The method comprises the application of compound A, compound B or one or more of the compound C or its pharmaceutically acceptable salt as EP4 antagonist. The method can include pharmaceutical compositions containing EP4 antagonists and containing one or more other active agents and / or therapeutic agents.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】EP4受体拮抗剂用于治疗NASH相关肝癌的用途
本专利技术涉及用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关肝癌的前列腺素E2受体4(EP4)拮抗剂。治疗NASH相关肝癌的方法包括向人或动物施用4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基](以下称“化合物A”)、4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸(以下称“化合物B”)或3-[2-(4-{2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基]-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲(以下称为“化合物C”)中的任一种，或其药学上可接受的盐作为EP4拮抗剂(以下称为“本专利技术的化合物”)，或者包括本专利技术化合物的药物组合物。治疗方法包括向患有NASH相关肝癌的人或动物施用单独本专利技术化合物，或与一种或多种其他活性剂和/或治疗组合施用。治疗方法还包括通过EP4拮抗剂，包括本专利技术化合物，调节特定免疫细胞功能和/或其在NASH相关肝癌的肿瘤组织中的分布的疗法。此外，本专利技术涉及包括本专利技术化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或试剂盒。在下文中，“本专利技术的化合物”包括单独的化合物A、化合物B和化合物C中的任何一种或其组合，或这些化合物中任何一种的药学上可接受的盐。
技术介绍
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是美国慢性肝病最常见的原因，估计成年人群的患病率为30％至40％。尽管普遍认为只有5％至20％的NAFLD患者符合非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的组织病理学标准，但这仍然意味着全国2％至5％的人群处在增加的发展成肝硬化的风险中。肝硬化本身是包括肝细胞癌(HCC)在内的肝癌的充分危险因素。肥胖也可能导致发生HCC的风险，群体研究的meta分析显示肥胖患者的HCC发生风险增加了90％。这可能部分解释了发达国家中HCC率逐渐增长以及在过去的二十年中美国HCC年发病率增加80％(非专利文献1：Torres等,SeminLiverDis.,2012,32(1)：30-38)。更令人担忧的是HCC已被证实发生在非肝硬化NASH患者身上。总体上，这些数据提供了强有力的证据表明HCC在非肝硬化NASH患者中的发生率可能高于肝硬化NASH患者，但这需要更大规模的前瞻性研究来获得发病率。已经很好地确定了NASH和肝癌之间的关系。大型案例研究已经证实了并发代谢综合征的特定表型的老年人(以男性患者为主)在没有肝硬化背景的情况下可以患HCC。已经描述了导致这种情况的一些据称复杂的病理生理学机制，但是对NASH促进和致癌过程之间的相互作用和重叠的全面理解仍在进行中(非专利文献1)。肝炎和HCC的主要原因可分为以下两类：(1)乙型肝炎(HBV)和丙型肝炎(HCV)感染，和(2)代谢原因，如酒精消耗和NAFLD。一般来说，慢性病毒感染介导的肝炎是肝炎最常见的原因，其次是酒精性肝病和NAFLD。已经确立了病毒感染介导的肝炎的药物治疗，并且使用干扰素α和核苷酸类似物的抗病毒治疗是常见处方。另一方面，还未确立NAFLD、NASH以及与肝癌有关的疾病的药物治疗，因为该疾病本身最近才被识别。肥胖已成为世界范围内的健康问题，并已知会增加糖尿病、心血管疾病和几种类型癌症的风险。基于流行病学研究，在肥胖相关的癌症中，已证实肝癌与肥胖之间有很强的关系(非专利文献2：Bhaskaran等,Lancet,2014,384:755-765；非专利文献3：Calle和Kaaks,NatureReviewsCancer,2004,4:579-591；和非专利文献4：Calle等，NewEnglandJ.Med.,2003,348(17):1625-1638)。HCC最常见的危险因素是HBV或HCV的长期感染(非专利文献5：El-Serag,NewEnglandJ.Med.,2011,365：1118-1127；和非专利文献6：Marengo等,AnnualReviewofMedicine,2016,67:103-117)。然而，肥胖相关的NAFLD和NASH最近已成为肝癌的危险因素(非专利文献6；非专利文献7：Michelotti等,Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.,2013,10：656-665；和非专利文献8：Streba等,WorldJ.Gastroenterology,2015,21(14)：4103-4110)。目前对于NAFLD、NASH和NASH相关肝癌还没有可用的治疗。因此，迫切需要开发用于NASH相关肝癌的治疗。前列腺素是与炎症相关的疼痛、发热和其他症状的介体。前列腺素E2(PGE2)是在炎症条件下表达的主要类花生酸。PGE2还参与各种生理和/或病理状况，如痛觉过敏、子宫收缩、消化蠕动、清醒、抑制胃酸分泌、血压、血小板功能、骨代谢、血管生成和癌细胞生长、侵袭和转移等。非专利参考文献公开了前列腺素类受体的特征、与治疗的关系以及最常用的选择性激动剂和拮抗剂(见，例如非专利文献9:Konya等,Pharmacology&Therapeutics,2013,138：485-502；和非专利文献10:Yokoyama等,Pharmacol.Rev.,2013,65:1010-1052)。据报道，PGE2在各种癌症的癌变组织中高度表达，并且已证实PGE2与患者的癌症和疾病状况的发生、成长和发展相关。普遍认为，PGE2与细胞增殖和细胞死亡(凋亡)的激活相关，并且在癌细胞增殖、疾病进展和癌症转移的过程中起重要作用(见，例如非专利文献9；和非专利文献10)。有四种PGE2受体亚型EP1、EP2、EP3和EP4，它们表现出不同的药理学性质。EP4受体亚型属于G蛋白偶联受体亚家族，被称为具有七个跨膜结构域的受体。因此，EP4通过刺激cAMP信号介导的功能在生物学事件中起重要作用。从药理学研究的角度，已经进行了一些具有EP4受体拮抗活性的化合物的研究，并EP4受体选择性拮抗剂是已知的(非专利文献9)。就EP4受体在癌症中的作用而言，有几篇非专利文献(例如，非专利文献10；和非专利文献11：Ma等,Oncoimmunology,2013,2(1)：e22647)和专利文献(专利文献1：美国专利号8,921,391B2)证实了使用EP4受体拮抗剂的动物肿瘤模型中结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌和其他癌症类型的生长抑制和/或转移。一些专利文献(例如专利文献2：WO2015/179615A1和专利文献3：US2015/0004175A1)显示EP4受体拮抗剂的治疗功效或抑制EP4信号传导使得抑制肿瘤生长。此外，与其他抗癌治疗剂或放射疗法组合的EP4信号抑制与每种单一疗法相比显示出额外的益处(见专利文献2)。最近在非专利文献中报道了EP4受体在肝癌中的作用。通过PKA/CREB活化的PGE2/EP4受体信号传导上调了c-Myc的表达，并导致体外促进HCC细胞中的细胞生长(非专利文献12：Xia等,OncologyReports,2014,32：1521-1530)。PGE2还在体外和体内实验中促进肝星状细胞诱导的骨髓衍生的抑制细胞(MDSC)蓄积，其被认为刺激肝癌的生长(非专利文献13：Xu等，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗NASH相关肝癌的方法，其包括向有需要的人或动物施用药学有效量的EP4拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.04 US 15/343,9991.一种治疗NASH相关肝癌的方法，其包括向有需要的人或动物施用药学有效量的EP4拮抗剂。2.根据权利要求1所述的方法，还包括将所述药学有效量的所述EP4拮抗剂与第二活性剂、抗肿瘤疗法或两者联合施用。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述第二活性剂是免疫检查点抑制剂或PD-1抑制剂。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述EP4拮抗剂为选自由以下组成的组中的至少一种化合物：4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]-苯甲酸(化合物A)，4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸(化合物B)，和3-[2-(4-{2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基]-1-[(4-甲苯)磺酰基]尿素(化合物C)，或其药学上可接受的盐。5.一种治疗方法，其选自由以下组成的组中的一种或多种：增加有需要的人或动物中可激活抗肿瘤免疫功能的DC、CD103+DC，减少有需要的人或动物中抑制抗肿瘤免疫功能的Foxp3+Treg细胞，增加有需要的人或动物中CD8+/Treg群体比例，增加有需要的人或动物中活化的CD8+T细胞(CD69+细胞)的群体，和减少有需要的人或动物中CD8+T细胞中的PD-1表达，且其中所述方法包括向有需要的人或动物施用药学有效量的EP4拮抗剂用于治疗NASH相关肝癌。6.根据权利要求5所述的方法，还包括将所述药学有效量的所述EP4拮抗剂与第二活性剂、抗肿瘤治疗或两者联合施用。7.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述第二活性剂是免疫检查点抑制剂或PD-1抑制剂。8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述EP4拮抗剂为选自由以下组成的组中的至少一种化合物：4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]-苯甲酸(化合物A)，4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸(化合物B)，和3-[2-(4-{2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基]-1-[(4-甲苯)磺酰基]尿素(化合物C)，或其药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：大谷直子，蒲池史卓，罗智文，小泉信一，奥村贵子，
申请(专利权)人：株式会社AskAt，
类型：发明
国别省市：日本,JP