与5-氨基乙酰丙酸缀合的量子点纳米颗粒制造技术

在光动力疗法中，通过施用与5‑氨基乙酰丙酸缀合的量子点纳米颗粒作为荧光标记物和光敏剂的前体，将与5‑氨基乙酰丙酸缀合的量子点纳米颗粒用于治疗癌症。

Quantum dots nanoparticles conjugated with 5- aminolevulinic acid

In photodynamic therapy, a quantum dot nanoparticle conjugated with 5 aminolevulinic acid is used to treat cancer by using a quantum dot nanoparticle conjugated with 5 aminolevulinic acid as a precursor of a fluorescent marker and photosensitizer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与5-氨基乙酰丙酸缀合的量子点纳米颗粒相关申请的交叉引用本申请要求2015年8月17日提交的美国临时申请62/205,998的权益。关于联邦资助的研究或开发的声明：不适用
本专利技术涉及与量子点纳米颗粒缀合的5-氨基乙酰丙酸及其衍生物，以及制备与量子点纳米颗粒缀合的5-氨基乙酰丙酸及其衍生物的方法。本专利技术还涉及在光动力疗法中通过施用与量子点纳米颗粒缀合的5-氨基乙酰丙酸及其衍生物作为荧光标记物和光敏剂的前体来治疗癌症的方法。
技术介绍
相关技术的描述，这些描述包括根据37CFR1.97和1.98而公开的信息。光动力疗法(PDT)是一种使用被称为光敏剂(PS)的光敏药物和光来杀死癌细胞的治疗方法。这些药物仅在被光活化后才起作用。用适当的光辐照后，光敏剂产生破坏赘生组织的活性氧物种(ROS)。5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)是批准用于PDT的PS并且被广泛使用。5-ALA的衍生物和类似物也被提议用作用于PDT的PS；特别是WO2002009690中公开的5-ALA的酯衍生物，该申请的全部内容通过引用并入本文。5-ALA及其衍生物和类似物是前药，一旦内化到肿瘤细胞中，就会转化为天然光敏剂原卟啉IX(PpIX)。与外源施用的PS不同，如(卟吩姆钠)[CONCORDIALABORATORIESINC.ST.MICHAELBARBADOSBB11005(康考迪亚实验室有限责任公司，圣米迦勒，巴巴多斯)]，光动力无活性、无选择性且无毒的5-ALA在细胞内被代谢为光动力活性并具有荧光性质的PpIX。随后用光(例如蓝光)照射肿瘤位点，激活PpIX，触发氧化损伤并诱导细胞毒性。但是，5-ALA是极性分子。5-ALA的两性离子性质和亲水性极大地限制了其渗透通过组织(例如未损伤的皮肤、结节性皮肤损伤)和细胞膜，导致细胞摄取缓慢以及PpIX在肿瘤细胞中的积聚不一致。因此，5-ALA渗透通过细胞膜和靶向递送至肿瘤细胞是改进PDT功效和特异性的难题。此外，5-ALA也可以是癌症(诸如神经胶质瘤和黑素瘤等)的荧光引导手术中的标记物。上述限制也使5-ALA作为标记剂的能力不足以满足该应用。
技术实现思路
在光疗、显示、照明、太阳能和生物成像中，2nm～100nm范围内的颗粒(通常被称为量子点，作为化合物半导体)的制备和表征已经引起人们极大的关注。美国专利7,588,828(2007年9月10日提交，2009年9月15日授权)、美国专利7,803,423(2005年4月27日提交，2010年9月28日授权)、美国专利7,867,556、美国专利7,985,446(2010年8月11日提交，2011年7月26日授权)、美国专利8,062,703(2010年8月10日提交，2011年11月22日授权)，申请人共同拥有的美国申请14/207,084、申请人共同拥有的美国申请14/212,702和申请人共同拥有的美国申请14/208,311(其全部内容通过引用整体并入本文)，描述了生产大量高品质、单分散QD的方法。以足够大的工业应用规模，在分子簇化合物存在下，在保持分子簇完整并用作定义明确的预制种子或模板以提供与化学前体反应的成核中心从而产生高品质纳米颗粒的条件下，来提供QD前体。QD颗粒可以用有机端基官能化以用于进一步的化学操作。一个示例是钝化层。在制备QD过程中，在任何纳米颗粒中最终无机表面原子的配位都可能是不完全的，在颗粒表面上具有高度反应性的未完全配位的原子“悬挂键(danglingbond)”，这可能导致颗粒团聚。为了克服该问题，可以采用有机钝化层，以用保护性有机基团封盖裸露的表面原子。钝化层提供有机官能团，通过这些有机官能团可以与其他材料化学连接。本专利技术提供了一种缀合物，其包含与纳米颗粒缀合物缀合的5-ALA、5-ALA的衍生物及类似物。在本专利技术的一个方面中，提供了一种与5-氨基乙酰丙酸缀合的官能化量子点纳米颗粒。在一个实施方式中，5-ALA与纳米颗粒结合。量子点纳米颗粒可以是核-壳纳米颗粒。5-ALA可以与纳米颗粒共价地、物理地、离子配对地或范德华相互作用地缀合。上述结合可以直接在量子点纳米颗粒的无机表面上或在用于使纳米颗粒呈现水溶性和生物相容性的有机电晕层上通过酰胺、酯、硫酯或硫醇锚定基团形成。在一个实施方式中，5-ALA-纳米颗粒缀合物包含：分子簇化合物、半导体材料核，和外层，其中，所述外层包含R，其中，所述R是：在另一个实施方式中，纳米颗粒是合金化量子点。与核壳结构纳米颗粒不同，合金化纳米颗粒没有确定的核-壳构型，而具有梯度带隙。官能化量子点纳米颗粒可以包含能够靶向癌细胞的配体。所述配体可以是PLZ4。所述纳米颗粒可以基本不含镉。实施方式还提供制备上述5-ALA-纳米颗粒缀合物的方法，所述方法包括以下步骤：1)使纳米颗粒与5-ALA偶联以得到粗制的5-ALA-纳米颗粒缀合物，其中，所述纳米颗粒包含具有羧基的外层；2)纯化所述粗制的5-ALA-纳米颗粒缀合物；和3)分离所述5-ALA-纳米颗粒缀合物。所述制备5-ALA-纳米颗粒缀合物的方法可以包括以下步骤：提供包含分子簇化合物、半导体材料核和外层的纳米颗粒；提供偶联剂；提供5-ALA、5-ALA衍生物或5-ALA类似物；孵育上述混合物以形成粗制的5-ALA-纳米颗粒缀合物；纯化所述粗制的5-ALA-纳米颗粒缀合物，和分离所述5-ALA-纳米颗粒缀合物。所述偶联剂可以是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。上述方法还可以包括使5-ALA-纳米颗粒缀合物与能够靶向癌细胞的配体缀合。实施方式提供用于荧光标记剂和光敏剂的系统，所述系统包括5-ALA-纳米颗粒缀合物，所述5-ALA-纳米颗粒缀合物包含具有外层的量子点，所述外层包含R，其中，R是实施方式提供了治疗癌症的方法，所述方法包括在光动力疗法中施用5-ALA-纳米颗粒缀合物作为荧光标记物和光敏剂的前体，以及随后辐照该光敏剂的步骤。实施方式提供诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括在光动力疗法中施用5-ALA-纳米颗粒缀合物作为荧光标记物和光敏剂的前体，以及随后辐照该光敏剂的步骤。所述诱导细胞凋亡的方法可以包括以下步骤：将与多个5-氨基乙酰丙酸缀合的官能化纳米颗粒施用于细胞，使5-氨基乙酰丙酸形成代谢物和辐照所述代谢物。上述细胞可以是哺乳动物的细胞。可以将与多个5-氨基乙酰丙酸缀合的官能化纳米颗粒施用于有需要的哺乳动物。所述代谢物可以是原卟啉IX。辐照步骤可以由纳米颗粒执行。所述纳米颗粒可以发射375nm～475nm范围内的光。辐照步骤可足以产生活性氧物种。所述官能化纳米颗粒可进一步包含能够靶向癌细胞的配体。所述方法可进一步包括配体与癌细胞结合的步骤。实施方式进一步提供5-ALA-纳米颗粒缀合物与组织特异性配体的缀合，所述组织特异性配体例如是能够靶向摄取5-ALA-纳米颗粒缀合物的特定组织的肽。这类肽的一个示例是能够靶向癌细胞和包括肿瘤在内的赘生组织的抗体。所靶向的癌症的示例包括前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、皮肤癌、子宫颈癌、膀胱癌、肺癌和胃癌。能够靶向特定组织的肽可以共价地、物理地、通过离子配对地或范德华相互作用地与纳米颗粒缀合。上述结合可以直接在量子点纳米颗粒的无机表面上或在用于使纳米颗粒呈现水溶性和生物相容性的有机电本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种与5‑氨基乙酰丙酸缀合的官能化量子点纳米颗粒。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.17 US 62/205,9981.一种与5-氨基乙酰丙酸缀合的官能化量子点纳米颗粒。2.根据权利要求1所述的5-ALA-纳米颗粒缀合物，其中，所述纳米颗粒通过酰胺键或酯键与5-ALA共价连接。3.根据权利要求1所述的官能化量子点纳米颗粒，其中，所述量子点纳米颗粒是核壳纳米颗粒。4.根据权利要求1所述的官能化量子点纳米颗粒，进一步包含能够靶向癌细胞的配体。5.根据权利要求1所述的官能化量子点纳米颗粒，其中，所述配体是PLZ4。6.根据权利要求1所述的官能化量子点纳米颗粒，其中，所述量子点纳米颗粒基本不含镉。7.一种制备5-ALA-纳米颗粒缀合物的方法，所述方法包括以下步骤：提供包含分子簇化合物、半导体材料核和外层的纳米颗粒；提供偶联剂；提供5-ALA、5-ALA衍生物或5-ALA类似物；孵育上述混合物以形成粗制的5-ALA-纳米颗粒缀合物；纯化所述粗制的5-ALA-纳米颗粒缀合物；和分离所述5-ALA-纳米颗粒缀合物。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述偶联剂是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。9.根据权利要求7所述的方法，进一步包括使所述5-ALA-纳米颗粒缀合物与能够靶向癌细胞的配体缀合的...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊马德·纳萨尼，
申请(专利权)人：纳米技术有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB