用于对非所要细胞进行重定向杀灭的两组分系统的功能性抗体片段互补作用技术方案

一种用于治疗特征在于存在非所要细胞的病状的靶向T细胞接合剂包括(a)能够靶向所述非所要细胞的靶向部分；(b)当结合第二T细胞接合结构域时能够具有T细胞接合活性的第一T细胞接合结构域，其中所述第二T细胞接合结构域不是所述药剂的一部分；(c)至少一个惰性结合配偶体，其能够结合所述第一T细胞接合结构域以使除非移除所述惰性结合配偶体，否则所述第一T细胞接合结构域不结合所述第二T细胞接合结构域；和(d)至少一个分隔所述第一T细胞接合结构域和所述惰性结合配偶体的裂解位点，其中所述裂解位点是：(i)由所述非所要细胞表达的酶裂解；(ii)通过在所述非所要细胞内部的pH敏感性裂解反应来裂解；(iii)通过补体依赖性裂解反应来裂解。

Functional antibody fragment complementarity for two component systems for redirecting and killing non wanted cells

A targeted T cell conjugation agent, which is characterized by the presence of a disease of non essential cells, includes (a) targeting the targeted part of the non desired cell; (b) the second T cell conjugation domain is not a domain of the first T cell conjugation that is capable of having T cell conjugation activity when combined with second T cells. Part of the agent; (c) at least one inert conjugation mate, which can combine the first T cell conjugation domain to make the second T cell conjugation domain not combined with the second T cell conjugation domain unless the inert binding spouse is removed; and (d) at least one separation of the first T cells. The lysis site of the domain and the described inert of a spouse body, where the lysis site is: (I) lysis of an enzyme expressed by the non desired cell; (II) cleavage by the pH sensitivity cracking reaction within the non required cells; (III) cleavage by a complement dependent splitting reaction.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于对非所要细胞进行重定向杀灭的两组分系统的功能性抗体片段互补作用
本申请涉及用于治疗特征在于存在非所要细胞的病状的靶向T细胞接合剂。特定来说，它涉及可用于治疗特征在于存在非所要细胞诸如癌细胞或其它致病细胞的病状的药剂。背景癌症和由存在非所要细胞引起的其它疾病产生重大生命损失、患病和经济影响。用于靶向癌症的免疫治疗策略已成为转化临床研究的活跃领域。多种其它方法已被探索用于免疫治疗，但这些先前方法中的许多对特定非所要细胞缺乏足够特异性。举例来说，已设计各种半体(demibody)，其各自具有结合靶标细胞上的不同抗原的scFv部分、允许与互补半体配对的Fc结构域、以及能够与互补半体上的另一结合配偶体形成缔合的结合配偶体。WO2007/062466。然而，这些半体未必对癌细胞具有特异性，并且可结合表达相同抗原的其它细胞并对所述其它细胞具有活性。也参见WO2013/104804，其提供具有结合第一抗原的靶向部分和功能性结构域的第一片段的第一多肽，以及具有结合第二抗原的靶向部分和功能性结构域的互补于所述功能性结构域的所述第一片段的第二片段的第二多肽。同样，这个方法未必对癌细胞具有特异性，并且可结合表达相同抗原的其它细胞并对所述其它细胞具有活性。尽管已在先前方法的情况下显示一些正性测试数据，但临床有效的治疗策略必须能够在罹患疾病诸如癌症的个体中引发强烈免疫应答。另外，有效疗法应极具特异性，并且不对身体内的其它细胞类型导致非所要副作用。因此，需要在这个重定向免疫治疗领域中进行的额外开发。概述根据描述，本专利技术者描述一种用于治疗特征在于存在非所要细胞的病状的靶向T细胞接合剂。这个药剂包括(a)能够靶向非所要细胞的靶向部分；(b)当结合第二T细胞接合结构域时能够具有活性的第一T细胞接合结构域，其中所述第二T细胞接合结构域不是所述药剂的一部分；(c)至少一个惰性结合配偶体，其能够结合所述第一T细胞接合结构域以使除非移除所述惰性结合配偶体，否则所述第一T细胞接合结构域不结合所述第二T细胞接合结构域；和(d)至少一个分隔所述第一T细胞接合结构域和所述惰性结合配偶体的裂解位点。在一个实施方案中，涵盖一种用于治疗特征在于存在非所要细胞的病状的两组分系统，其包含：a.包含靶向T细胞接合剂的第一组分，所述靶向T细胞接合剂包含：i.能够靶向所述非所要细胞的第一靶向部分；ii.当结合第二T细胞接合结构域时能够具有T细胞接合活性的第一T细胞接合结构域，其中所述第二T细胞接合结构域不是所述第一组分的一部分；iii.所述第一T细胞接合结构域的第一惰性结合配偶体，其结合所述第一T细胞接合结构域以使除非移除所述惰性结合配偶体，否则所述第一T细胞接合结构域不结合所述第二T细胞接合结构域；和iv.分隔所述第一T细胞接合结构域和所述第一惰性结合配偶体的裂解位点，其中所述裂解位点是：(1)由所述非所要细胞表达的酶裂解；(2)通过在所述非所要细胞内部的pH敏感性裂解反应来裂解；(3)通过补体依赖性裂解反应来裂解；或(4)由通过与所述药剂中的所述靶向部分相同或不同的靶向部分来共定位于所述非所要细胞的蛋白酶裂解，b.包含第二T细胞接合结构域的第二组分，所述第二T细胞接合结构域在结合所述第一T细胞接合结构域时能够具有T细胞接合活性，其中所述第一T细胞接合结构域和所述第二T细胞接合结构域在都不结合于惰性结合配偶体时能够结合。在另一实施方案中，两组分系统的第二组分还包含能够靶向非所要细胞的第二靶向部分。在另一实施方案中，两组分系统的第二组分还包含第二T细胞接合结构域的第二惰性结合配偶体，其结合所述第二T细胞接合结构域以使除非移除所述惰性结合配偶体，否则所述第二T细胞接合结构域不结合所述第一T细胞接合结构域，以及a.分隔所述第二T细胞接合结构域和所述第二惰性结合配偶体的裂解位点，其中所述裂解位点是：i.由非所要细胞表达的酶裂解；ii.通过在非所要细胞内部的pH敏感性裂解反应来裂解；iii.通过补体依赖性裂解反应来裂解；或iv.由通过与药剂中的靶向部分相同或不同的靶向部分来共定位于非所要细胞的蛋白酶裂解，其中对所述裂解位点的裂解导致丧失所述惰性结合配偶体以及与两组分系统的第一T细胞接合结构域互补。在一些实施方案中，两组分系统的第一靶向部分和第二靶向部分是相同的。在一些实施方案中，两组分系统的第一靶向部分和第二靶向部分是不同的。在一些实施方案中，第一裂解位点和第二裂解位点是相同的。在一些实施方案中，第一裂解位点和第二裂解位点是不同的。在一些实施方案中，至少一个裂解位点是蛋白酶裂解位点。在一些实施方案中，至少一个裂解位点能够在非所要细胞外部被裂解。在两组分系统的一些实施方案中，至少一种由非所要细胞表达的酶是蛋白酶。在两组分系统的一些实施方案中，至少一个惰性结合配偶体特异性结合T细胞接合结构域。在两组分系统的一些实施方案中，至少一个惰性结合配偶体是VH结构域或VL结构域。在两组分系统的一些实施方案中，T细胞接合结构域是VH结构域，惰性结合配偶体是VL结构域，并且当T细胞接合结构域是VL结构域时，惰性结合配偶体是VH结构域。在两组分系统的一些实施方案中，至少一个靶向部分是抗体或其功能性片段。在两组分系统的一些实施方案中，一旦至少一个裂解位点已被裂解，至少一个惰性结合配偶体即能够解离，并且在解离之后，两个T细胞接合结构域能够彼此结合并展现T细胞接合活性。在两组分系统的一些实施方案中，一组核酸分子编码两组分系统的第一组分和第二组分。在两组分系统的一些实施方案中，核酸分子编码用于两组分系统中的组分。在两组分系统的一些实施方案中，一个T细胞接合结构域是VH结构域，并且另一T细胞接合结构域是VL结构域。在另一实施方案中，包含第一靶向T细胞接合剂的用于在用于治疗特征在于存在非所要细胞的病状的两组分系统中使用的组分包含：a.能够靶向所述非所要细胞的靶向部分；b.当结合第二T细胞接合结构域时能够具有T细胞接合活性的第一T细胞接合结构域，其中所述第二T细胞接合结构域不是所述第一靶向T细胞接合剂的一部分；c.所述第一T细胞接合结构域的惰性结合配偶体，其结合所述第一T细胞接合结构域以使除非移除所述惰性结合配偶体，否则所述第一T细胞接合结构域不结合所述第二T细胞接合结构域；和d.分隔所述第一T细胞接合结构域和所述惰性结合配偶体的裂解位点，其中所述裂解位点是：i.由所述非所要细胞表达的酶裂解；ii.通过在所述非所要细胞内部的pH敏感性裂解反应来裂解；iii.通过补体依赖性裂解反应来裂解；或由通过与所述药剂中的所述靶向部分相同或不同的靶向部分来共定位于所述非所要细胞的蛋白酶裂解，其中对所述裂解位点的裂解导致丧失所述惰性结合配偶体以及允许与不是所述药剂的一部分的所述第二T细胞接合结构域互补。在一些实施方案中，涵盖一种治疗患者的特征在于存在非所要细胞的疾病的方法，其包括向所述患者施用两组分系统。在一些实施方案中，涵盖一种靶向患者的对非所要细胞的免疫应答的方法，其包括施用两组分系统。在一些实施方案中，这些非所要细胞是癌细胞。在一些实施方案中，癌症是以下中的任一者：乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、膀胱癌、肾癌、黑素瘤、肺癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、脑癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、结肠直肠本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗特征在于存在非所要细胞的病状的两组分系统，其包含：a.包含靶向T细胞接合剂的第一组分，所述靶向T细胞接合剂包含：i.能够靶向所述非所要细胞的第一靶向部分；ii.当结合第二T细胞接合结构域时能够具有T细胞接合活性的第一T细胞接合结构域，其中所述第二T细胞接合结构域不是所述第一组分的一部分；iii.所述第一T细胞接合结构域的第一惰性结合配偶体，其结合所述第一T细胞接合结构域以使除非移除所述惰性结合配偶体，否则所述第一T细胞接合结构域不结合所述第二T细胞接合结构域；和iv.分隔所述第一T细胞接合结构域和所述第一惰性结合配偶体的裂解位点，其中所述裂解位点是：(1)由所述非所要细胞表达的酶裂解；(2)通过在所述非所要细胞内部的pH敏感性裂解反应来裂解；(3)通过补体依赖性裂解反应来裂解；或(4)由通过与所述药剂中的所述靶向部分相同或不同的靶向部分来共定位于所述非所要细胞的蛋白酶裂解，b.包含第二T细胞接合结构域的第二组分，所述第二T细胞接合结构域在结合所述第一T细胞接合结构域时能够具有T细胞接合活性，其中所述第一T细胞接合结构域和所述第二T细胞接合结构域在都不结合于惰性结合配偶体时能够结合。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.19 US 62/257,552;2015.12.22 US 62/270,9071.一种用于治疗特征在于存在非所要细胞的病状的两组分系统，其包含：a.包含靶向T细胞接合剂的第一组分，所述靶向T细胞接合剂包含：i.能够靶向所述非所要细胞的第一靶向部分；ii.当结合第二T细胞接合结构域时能够具有T细胞接合活性的第一T细胞接合结构域，其中所述第二T细胞接合结构域不是所述第一组分的一部分；iii.所述第一T细胞接合结构域的第一惰性结合配偶体，其结合所述第一T细胞接合结构域以使除非移除所述惰性结合配偶体，否则所述第一T细胞接合结构域不结合所述第二T细胞接合结构域；和iv.分隔所述第一T细胞接合结构域和所述第一惰性结合配偶体的裂解位点，其中所述裂解位点是：(1)由所述非所要细胞表达的酶裂解；(2)通过在所述非所要细胞内部的pH敏感性裂解反应来裂解；(3)通过补体依赖性裂解反应来裂解；或(4)由通过与所述药剂中的所述靶向部分相同或不同的靶向部分来共定位于所述非所要细胞的蛋白酶裂解，b.包含第二T细胞接合结构域的第二组分，所述第二T细胞接合结构域在结合所述第一T细胞接合结构域时能够具有T细胞接合活性，其中所述第一T细胞接合结构域和所述第二T细胞接合结构域在都不结合于惰性结合配偶体时能够结合。2.如权利要求2所述的两组分系统，其中所述第二组分还包含能够靶向所述非所要细胞的第二靶向部分。3.如权利要求2所述的两组分系统，其中所述第二组分还包含所述第二T细胞接合结构域的第二惰性结合配偶体，其结合所述第二T细胞接合结构域以使除非移除所述惰性结合配偶体，否则所述第二T细胞接合结构域不结合所述第一T细胞接合结构域，和a.分隔所述第二T细胞接合结构域和所述第二惰性结合配偶体的裂解位点，其中所述裂解位点是：i.由所述非所要细胞表达的酶裂解；ii.通过在所述非所要细胞内部的pH敏感性裂解反应来裂解；iii.通过补体依赖性裂解反应来裂解；或iv.由通过与所述药剂中的所述靶向部分相同或不同的靶向部分来共定位于所述非所要细胞的蛋白酶裂解，其中对所述裂解位点的裂解导致丧失所述惰性结合配偶体以及与所述两组分系统的所述第一T细胞接合结构域互补。4.如权利要求3所述的两组分系统，其中所述第一靶向部分和所述第二靶向部分是不同的。5.如权利要求3所述的两组分系统，其中所述第一裂解位点和所述第二裂解位点是不同的。6.如权利要求3所述的两组分系统，其中至少一个裂解位点是蛋白酶裂解位点。7.如权利要求6所述的两组分系统，其中至少一种由所述非所要细胞表达的酶是蛋白酶。8.如权利要求3所述的两组分系统，其中至少一个惰性结合配偶体特异性结合所述T细胞接合结构域。9.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克·科博尔德，
申请(专利权)人：雷维托普有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB