This article describes the antibody, fragment and multi specific binding agent of the latent membrane protein 2 (LMP2) peptide of the Epstein Barr virus (EBV) virus (EBV) 2 (LMP2) peptide, which is presented by class I molecules, especially HLA A02. This article also provides a disease characterized by the use of the substance or its composition for the detection, prevention, and / or treatment of the expression of the EBV LMP2 peptide expressed by HLA A02, especially the methods of bone lymphoma, Hodgkin's lymphoma and nasopharyngeal carcinoma.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】特异于人HLA呈递的EBV潜伏膜蛋白2A肽的T细胞受体样抗体药剂相关申请的交叉引用本申请要求2015年6月9日提交的美国临时申请No.62/173,330的权益,该专利的内容由此全文以引用方式并入本文。政府支持由纪念斯隆·凯特琳小动物成像核心设施和分子细胞学核心设施(MemorialSloanKetteringSmall-AnimalImagingCoreFacilityandMolecularCytologyCoreFacility)提供的技术服务部分地由NIH癌症中心补助金P30CA008748支持。
技术介绍
基于T细胞的免疫疗法对于癌症治疗是高度有效的,如由使用嵌合抗原受体、双特异性抗体和检查点阻断抗体的最近报道所证明的。嵌合抗原受体和双特异性抗体都依赖于表面抗原的基于抗体的靶向。然而,基于T细胞受体(TCR)的方法部分地由于肿瘤特异性T细胞的克隆频率不足或克隆缺失而发展较慢,并且由于抗体文库和平台技术的快速推进而变得相形失色。不幸的是,临床批准的治疗性单克隆抗体识别细胞表面蛋白的结构。此外,基于抗体的可靶向抗原的数量是有限的。在美国国家癌症研究所(NCI)癌症抗原优先顺序列表的候选者之中,大多数存在于细胞质隔室中。靶向此类候选物的抗体药剂的开发仍然是一项挑战。
技术实现思路
本专利技术除了别的以外提供了在人MHC(例如,I类)分子的环境中结合艾普斯登-巴尔病毒(EBV)潜伏膜蛋白2(LMP2)肽的人抗体药剂(及其亲和力成熟版本)。在一些实施方案中,所提供的抗体药剂在肽-MHCI类(例如,HLA-A02)结合口袋中表现出对EBV-LMP2肽的中心部分(例如, ...
【技术保护点】
1.一种结合EBV‑LMP2/HLA肽复合物的人抗体药剂,其中所述人抗体药剂与所述EBV‑LMP2肽中的一个或多个位置处的氨基酸残基直接相互作用,所述一个或多个位置选自由位置1、位置5、位置8以及它们的组合组成的组。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.09 US 62/173,3301.一种结合EBV-LMP2/HLA肽复合物的人抗体药剂,其中所述人抗体药剂与所述EBV-LMP2肽中的一个或多个位置处的氨基酸残基直接相互作用,所述一个或多个位置选自由位置1、位置5、位置8以及它们的组合组成的组。2.一种结合EBV-LMP2/HLA肽复合物的人抗体药剂,其中所述人抗体药剂的KD为约2.0至约170nM。3.根据权利要求1或2所述的人抗体药剂,其中所述EBV-LMP2肽具有是或包含CLGGLLTMV(SEQIDNO:1)的氨基酸序列。4.根据权利要求3所述的人抗体药剂,其中所述人抗体药剂与所述EBV-LMP2肽中的一个或多个位置处的氨基酸残基直接相互作用,所述一个或多个位置选自由位置1、2、3、4、5、6、7、8以及它们的组合组成的组。5.根据权利要求1至4中任一项所述的人抗体药剂,其中所述人抗体药剂包含(a)SEQIDNO:31的重链CDR1、SEQIDNO:33的CDR2和SEQIDNO:35的CDR3;并且其中所述人抗体药剂包含SEQIDNO:73的轻链CDR1、SEQIDNO:75的CDR2和SEQIDNO:77的CDR3;(b)SEQIDNO:37的重链CDR1、SEQIDNO:39的CDR2和SEQIDNO:41的CDR3;并且其中所述人抗体药剂包含SEQIDNO:79的轻链CDR1、SEQIDNO:81的CDR2和SEQIDNO:83的CDR3;(c)SEQIDNO:43的重链CDR1、SEQIDNO:45的CDR2和SEQIDNO:47的CDR3;并且其中所述人抗体药剂包含SEQIDNO:85的轻链CDR1、SEQIDNO:87的CDR2和SEQIDNO:89的CDR3;(d)SEQIDNO:49的重链CDR1、SEQIDNO:51的CDR2和SEQIDNO:53的CDR3;并且其中所述人抗体药剂包含SEQIDNO:91的轻链CDR1、SEQIDNO:93的CDR2和SEQIDNO:95的CDR3;(e)SEQIDNO:55的重链CDR1、SEQIDNO:57的CDR2和SEQIDNO:59的CDR3;并且其中所述人抗体药剂包含SEQIDNO:97的轻链CDR1、SEQIDNO:99的CDR2和SEQIDNO:101的CDR3;(f)SEQIDNO:61的重链CDR1、SEQIDNO:63的CDR2和SEQIDNO:65的CDR3;并且其中所述人抗体药剂包含SEQIDNO:103的轻链CDR1、SEQIDNO:105的CDR2和SEQIDNO:107的CDR3;或者(g)SEQIDNO:67的重链CDR1、SEQIDNO:69的CDR2和SEQIDNO:71的CDR3;并且其中所述人抗体药剂包含SEQIDNO:109的轻链CDR1、SEQIDNO:111的CDR2和SEQIDNO:113的CDR3。6.根据权利要求1至4中任一项所述的人抗体药剂,其中所述人抗体药剂包含(a)具有与表3中出现的重链可变区序列至少95%同一的序列的重链可变区,以及(b)具有与表3中出现的轻链可变区序列至少95%同一的序列的轻链可变区。7.根据权利要求1至4中任一项所述的人抗体药剂,其中所述人抗体药剂包含(a)SEQIDNO:3的轻链可变区和SEQIDNO:5的重链可变区;(b)SEQIDNO:7的轻链可变区和SEQIDNO:9的重链可变区;(c)SEQIDNO:11的轻链可变区和SEQIDNO:13的重链可变区;(d)SEQIDNO:15的轻链可变区和SEQIDNO:17的重链可变区;(e)SEQIDNO:19的轻链可变区和SEQIDNO:21的重链可变区;(f)SEQIDNO:23的轻链可变区和SEQIDNO:25的重链可变区;或者(g)SEQIDNO:27的轻链可变区和SEQIDNO:29的重链可变区。8.根据前述权利要求中任一项所述的人抗体药剂,其中所述人抗体药剂是去岩藻糖基化和/或用末端甘露糖、N-乙酰葡萄糖或葡萄糖糖基化的人单克隆抗体。9.一种结合EBV-LMP2/HLA肽复合物的人抗体药剂,所述人抗体药剂包含增加对所述EBV-LMP2/HLA肽复合物的亲和力的一个或多个氨基酸取代,并且其中所述人抗体药剂的特征在于(a)比对参考肽/HLA复合物的亲和力高至少约1.6的KA,和/或(b)对参考肽/HLA复合物没有交叉反应性。10.根据权利要求9所述的人抗体药剂,其中所述人抗体药剂包含在氨基酸位置48、52、55、66、95以及它们的组合中的任一者处包含一个或多个氨基酸取代的轻链可变区。11.根据权利要求10所述的人抗体药剂,其中所述一个或多个氨基酸取代是I48V/S52G、P55H、K66R或N95I。12.根据权利要求9至11中任一项所述的人抗体药剂,其中所述人抗体药剂包含重链可变区,所述重链可变区在氨基酸位置5、10、26、51、78以及它们的组合中的任一者处包含一个或多个氨基酸取代。13.根据权利要求12所述的人抗体药剂,其中所述一个或多个氨基酸取代是V5E、E10D、G26E/I51V或V78A。14.根据前述权利要求中任一项所述的人抗体药剂,其中所述人抗体药剂是人单克隆抗体或其片段。15.根据权利要求14所述的人抗体药剂,其中所述人单克隆抗体是IgG1。16.根据权利要求14所述的人抗体药剂,其中所述人单克隆抗体是scFv。17.一种分...
【专利技术属性】
技术研发人员:乃功·V·张,马希乌丁·艾哈迈德,A·洛佩斯阿尔瓦伊特罗,C·刘,刘宏,J·Y·向,S·颜,
申请(专利权)人:纪念斯隆凯特琳癌症中心,优瑞科生物技术公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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