本发明专利技术提供能够稳定地贮藏流感病毒抗原的口腔内给药用疫苗药物组合物、以及该药物组合物的制造方法。一种口腔内给药用疫苗药物组合物,其特征在于,其含有流感病毒抗原、赋形剂、二糖和氨基酸。
Preparation method of oral medicinal vaccine composition and oral pharmaceutical vaccine composition
The invention provides an oral oral medicinal vaccine drug composition capable of stably storing influenza virus antigen, and a manufacturing method of the pharmaceutical composition. The oral medicine vaccine composition is characterized by containing influenza virus antigen, excipient, two sugar and amino acid.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】口腔内给药用疫苗药物组合物和口腔内给药用疫苗药物组合物的制造方法
本专利技术涉及包含流感病毒抗原的口腔内给药用疫苗药物组合物。特别是本专利技术涉及流感病毒抗原的稳定性优异、贮藏和操作等的便利性优异的口腔内给药用疫苗药物组合物及其制造方法。
技术介绍
流感是由流感病毒导致的急性感染症的一种。感染流感病毒直到流感发病为止的潜伏期通常为1~2天。发病时除了出现38度以上的发热、全身倦怠感、头痛、关节痛、肌肉痛等的全身症状之外,还会出现喉咙疼痛、咳嗽、流鼻涕等的症状。通常在1周之内恢复。当高龄者、婴幼儿、孕妇、呼吸器官系统、循环器官系统具有慢性疾病的患者、糖尿病患者、慢性肾功能衰竭患者等发病时,有时会引起肺炎、支气管炎等的并发症,有时严重的还会导致死亡。另外,流感在短期集中地流行,因此有时具有社会影响、产生经济损失。为了防止流感的重症化,流感疫苗的给药是最有效的方法。流感疫苗制剂通常是以注射剂、滴鼻剂的形式使用的液体制剂。然而,在将流感疫苗液体制剂流通时,为了防止流感疫苗的失活,需要在流通和保存的所有工序中进行低温管理(所谓的冷链:Coldchain)。流感根据地区不同而时期不同,在全世界流行,在低温管理困难的国家、地区维持流感病毒抗原的活性的同时使其流通是很困难的。另外,目前可以利用的流感疫苗大致分为活的弱毒化流感疫苗和灭活流感疫苗。进而,灭活流感疫苗分为如下3种:(1)用福尔马林等灭活的全粒子病毒、(2)使用有机溶剂、表面活性剂将病毒粒子粉碎,使脂质包膜可溶化的片段疫苗、(3)使血凝素(HA)和神经氨酸苷酶(NA)纯化而得到的的亚单位疫苗。其中,目前市售的流感疫苗有片段疫苗和亚单位疫苗这2种。任意的疫苗通常均使用有机溶剂、表面活性剂将病毒粒子粉碎,根据种类对病毒蛋白进行分离或纯化来制备。然而,流感病毒粒子的甾醇含量高,通常是稳定的,但将病毒粒子粉碎,去除病毒粒子的脂质物质,对病毒蛋白进行分离或纯化时,会出现在保存期内效价经时降低等问题。由此可认为片段疫苗和亚单位疫苗未必是稳定的,因此为了维持流感病毒抗原的活性,需要在流通和保存的全部工序中进行低温管理。作为用于克服这样的流感疫苗液体制剂的缺点的方法,尝试制成干燥制剂的形态。专利文献1中公开了将流感病毒与增稠剂一起进行喷雾干燥来制造颗粒。专利文献2中公开了将抗原与各种添加剂一起进行喷雾干燥来制造粉体。专利文献3中提出了:通过对包含作为稳定化剂的蔗糖、作为粘结剂的葡聚糖、作为赋形剂的黄原胶的溶液进行冷冻干燥,而使作为流感活疫苗的弱毒化流感病毒的活性稳定化的药物组合物。专利文献4中提出了:通过对包含疏水性氨基酸(苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)和精氨酸盐酸盐作为稳定化剂的溶液进行冷冻干燥,而使流感HA疫苗的活性稳定化的药物组合物。季节性流感疫苗是每年变更流行型的疫苗,含有3价(A型2种和B型1种)或者4价(A型2种和B型2种)的流感病毒抗原的混合型是主流。然而,根据病毒型不同氨基酸序列、立体结构不同,因此在现有的疫苗制剂化技术中,难以将多个流感病毒抗原以1个药物组合物的形式稳定地贮藏。现有技术文献专利文献专利文献1:国际公开第2004/058156号专利文献2:国际公开第2002/101412号专利文献3:国际公开第2002/013858号专利文献4:日本专利第5388842号公报
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的课题在于提供能够稳定地贮藏流感病毒抗原的口腔内给药用疫苗药物组合物、以及该药物组合物的制造方法。用于解决问题的方案本专利技术人等为了解决上述课题而进行了深入研究,结果发现:通过组合特定的赋形剂、二糖和氨基酸,从而使流感病毒抗原在药物组合物中能够稳定地贮藏,以至完成了本专利技术。本说明书中“能够稳定地贮藏”是指:在干燥制剂的制造工序中,不会发生干燥制剂中所含的流感病毒抗原的活性降低而发挥高的活性,而且即使在不严密地进行低温管理的情况下保存,也能够稳定地维持流感病毒抗原的活性。即,本专利技术为一种口腔内给药用疫苗药物组合物,其特征在于,其含有流感病毒抗原、赋形剂、二糖和氨基酸。上述赋形剂优选为选自由葡聚糖、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素组成的组中的至少1种。上述二糖优选为选自由海藻糖、异麦芽酮糖醇、蔗糖、麦芽糖、蜜二糖、帕拉金糖和乳果糖组成的组中的至少1种。上述氨基酸优选为选自由精氨酸、赖氨酸、脯氨酸、苏氨酸、鸟氨酸、甘氨酸和它们的盐组成的组中的至少1种。上述口腔内给药用疫苗药物组合物优选为干燥制剂的形态,干燥制剂优选为片剂。另外,上述赋形剂优选包含葡聚糖,相对于口腔内给药用疫苗药物组合物的固体成分的质量,葡聚糖的含量优选为30~95质量%。上述氨基酸优选包含选自由精氨酸和它们的盐组成的组中至少1种,相对于口腔内给药用疫苗药物组合物的固体成分的质量,选自由精氨酸和它们的盐组成的组中至少1种的含量优选为1~19质量%。另外,上述氨基酸的盐优选为无机盐,无机盐优选为盐酸盐。本专利技术的口腔内给药用疫苗组合物中,流感病毒抗原优选为灭活抗原,上述灭活抗原优选为片段疫苗抗原或亚单位疫苗抗原。另外,上述流感病毒抗原优选为包含多个抗原的多价抗原。另外,本专利技术还是一种口腔内给药用疫苗药物组合物的制造方法,其特征在于,所述方法包括如下工序:得到含疫苗制剂溶液的工序,所述含疫苗制剂溶液包含流感病毒抗原、赋形剂、二糖、氨基酸和溶剂;以及、干燥工序:使上述含疫苗制剂溶液干燥。而且,本专利技术还是一种口腔内给药用疫苗药物组合物的制造方法,其特征在于,所述方法包括如下工序:得到包含流感病毒抗原、赋形剂、二糖、氨基酸和溶剂的含疫苗制剂溶液的工序;使上述含疫苗制剂溶液干燥的工序,上述含疫苗制剂溶液利用冷冻干燥法进行干燥,上述含疫苗制剂溶液被调节成:相对于该含疫苗制剂溶液的质量含有5质量%以上上述赋形剂,并且相对于固体成分的质量上述赋形剂为30质量%以上。以下对本专利技术进行详细说明。本专利技术的口腔内给药用疫苗药物组合物含有流感病毒抗原。本专利技术的口腔内给药用疫苗药物组合物中,对于上述流感病毒抗原中使用的流感病毒没有特别限定,例如可列举出:A型流感病毒株、B型流感病毒株等。上述流感病毒抗原优选包含A型1种以上和B型1种以上的2种以上的流感病毒抗原。特别优选包含A/H1N1型、A/H3N2型、B型(山形系统)、B型(维多利亚系统)和B型(布里斯班系统)中任一种以上的流感病毒抗原。作为上述流感病毒抗原没有特别限定,可以使用活病毒或灭活抗原。其中,上述流感病毒抗原优选为灭活抗原,作为上述灭活抗原,可以使用灭活全粒子病毒、片段疫苗抗原或亚单位疫苗抗原,优选为片段疫苗抗原或亚单位疫苗抗原、更优选为片段疫苗抗原。作为上述片段疫苗抗原或亚单位疫苗抗原的制备方法没有特别限定,例如可列举出:利用鸡胚胎卵使病毒粒子增殖后,使用有机溶剂、表面活性剂将病毒粒子粉碎,根据种类不同对病毒蛋白进行分离或纯化来制备的方法等。片段疫苗抗原的种类没有特别限定,例如可列举出:血凝素(HA)抗原、神经氨酸苷酶(NA)抗原、基质(M1)抗原、基质(M2)抗原、核蛋白(NP)抗原等。其中,从通过给予口腔内给药用疫苗药物组合物来获得有效的免疫以预防病毒感染的观点出发,优选包含作为病毒表面抗原的血凝素(HA)抗原。本专利技术的口腔内给药用疫苗组合物中,流感病本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种口腔内给药用疫苗药物组合物,其特征在于,其含有流感病毒抗原、赋形剂、二糖和氨基酸。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.27 JP 2015-2324531.一种口腔内给药用疫苗药物组合物,其特征在于,其含有流感病毒抗原、赋形剂、二糖和氨基酸。2.根据权利要求1所述的口腔内给药用疫苗药物组合物,其中,所述赋形剂为选自由葡聚糖、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素组成的组中的至少1种。3.根据权利要求1或2所述的口腔内给药用疫苗药物组合物,其中,所述二糖为选自由海藻糖、异麦芽酮糖醇、蔗糖、麦芽糖、蜜二糖、帕拉金糖和乳果糖组成的组中的至少1种。4.根据权利要求1~3中任一项所述的口腔内给药用疫苗药物组合物,其中,所述氨基酸为选自由精氨酸、赖氨酸、脯氨酸、苏氨酸、鸟氨酸、甘氨酸和它们的盐组成的组中的至少1种。5.根据权利要求1~4中任一项所述的口腔内给药用疫苗药物组合物,其为干燥制剂的形态。6.根据权利要求5所述的口腔内给药用疫苗药物组合物,其中,所述干燥制剂为片剂。7.根据权利要求2~6中任一项所述的口腔内给药用疫苗药物组合物,其中,所述赋形剂包含葡聚糖。8.根据权利要求7所述的口腔内给药用疫苗药物组合物,其中,相对于所述口腔内给药用疫苗药物组合物的固体成分,所述葡聚糖的含量为30~95质量%。9.根据权利要求4~8中任一项所述的口腔内给药用疫苗药物组合物,其中,所述氨基酸包含选自由精氨酸及其盐组成的组中的至少1种。10.根据权利要求9所述的口腔内给药用疫苗药物...
【专利技术属性】
技术研发人员:宍户卓矢,浅利大介,清远英司,松下恭平,李文婧,深坂昌弘,大久保胜之,堀光彦,
申请(专利权)人:日东电工株式会社,
类型:发明
国别省市:日本,JP
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