流感疫苗干燥制剂和流感疫苗干燥制剂的制造方法技术

本发明专利技术提供一种流感疫苗干燥制剂，其即使不在严密地温度管理下保存，也能够稳定地维持流感疫苗的活性，可以进行稳定地供给。另外，提供该流感疫苗干燥制剂的制造方法。一种流感疫苗干燥制剂，其特征在于，其含有流感疫苗抗原、二糖和氨基酸。

Manufacturing method of dry preparation for influenza vaccine and dry preparation of influenza vaccine

The present invention provides a drying preparation for influenza vaccine, which can maintain the activity of influenza vaccine steadily even if it is not kept under strict temperature management, and can be supplied steadily. In addition, a method for manufacturing the dried preparation of the influenza vaccine is provided. A dry preparation for influenza vaccine is characterized by influenza vaccine antigen, two sugar and amino acid.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】流感疫苗干燥制剂和流感疫苗干燥制剂的制造方法
专利技术涉及含有流感疫苗的干燥制剂。更详细而言，本专利技术涉及即使不在严密地温度管理下保存，也能够稳定地维持流感疫苗的活性，可以进行稳定地供给的流感疫苗干燥制剂。另外，本专利技术涉及该流感疫苗干燥制剂的制造方法。
技术介绍
流感是由流感病毒导致的急性感染症的一种。感染流感病毒直到流感发病为止的潜伏期通常为1～2天。发病时除了出现38度以上的发热、全身倦怠感、头痛、关节痛、肌肉痛等的全身症状之外，还会出现喉咙疼痛、咳嗽、流鼻涕等的症状。通常在1周之内恢复。当高龄者、乳幼儿、孕妇、呼吸器官系统或循环器官系统具有慢性疾病的患者、糖尿病患者、慢性肾功能衰竭患者等患流感时，有时会引起肺炎、支气管炎等并发症，有时严重的还会导致死亡。另外，流感在短期集中地流行，因此有时具有社会影响、产生经济损失。为了防止流感的重症化，流感疫苗的给药是最有效的方法。流感疫苗制剂通常是以注射剂、滴鼻剂的形式使用的液体制剂。然而，在将流感疫苗液体制剂流通时，为了防止流感疫苗的失活，需要在流通和保存的所有工序中进行温度管理(所谓的冷链：Coldchain)。流感根据地区不同而时期不同，在全世界流行，在温度管理困难的国家、地区维持流感疫苗抗原的活性的同时使其流通是很困难的。另外，目前可以利用的流感疫苗大致分为活的弱毒化流感疫苗和灭活的流感疫苗。进而，灭活流感疫苗分为如下3种：(1)用福尔马林等灭活的全粒子病毒、(2)使用有机溶剂、表面活性剂将病毒粒子粉碎，使脂质包封体可溶化的片段疫苗、(3)使血凝素(HA)和神经氨酸苷酶(NA)纯化了的亚单位疫苗。其中，目前市售的流感疫苗有片段疫苗和亚单位疫苗这2种。任意的疫苗通常均使用有机溶剂、表面活性剂将病毒粒子粉碎，根据种类对病毒蛋白进行分离或纯化来制备。然而，流感病毒粒子的甾醇含量高，通常是稳定的，但将病毒粒子粉碎，去除病毒粒子的脂质物质，对病毒蛋白进行分离或纯化时，会出现在保存期内效价经时降低等的问题。由此可认为片段疫苗和亚单位疫苗未必是稳定的，因此为了维持流感疫苗抗原的活性，需要在流通和保存的全部工序中进行温度管理。作为用于克服这样的流感疫苗液体制剂的问题的方法，尝试制成干燥制剂的形态。例如，专利文献1中公开了将流感病毒与增稠剂一起进行喷雾干燥来制造颗粒。例如，专利文中公开了将抗原与各种添加剂一起进行喷雾干燥来制造粉末。例如，专利文献3中提出了：通过对包含作为稳定化剂的蔗糖、作为粘结剂的葡聚糖、作为赋形剂的黄原胶的溶液进行冷冻干燥，从而使作为流感活疫苗的弱毒化流感病毒稳定化的药物组合物。例如，专利文献4中提出了：作为稳定化剂，通过对包含疏水性氨基酸(苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)和精氨酸盐酸盐的溶液进行冷冻干燥，从而使流感HA疫苗稳定化的药物组合物。季节性流感HA疫苗是每年变更流行类型的疫苗，3价(A型2种和B型1种)或者4价(A型2种和B型2种)的混合型是主流。然而，根据病毒型不同氨基酸序列、立体结构不同，因此在现有的疫苗制剂化技术中，难以将多个流感HA疫苗以1个药物组合物的形式稳定地贮藏。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2004/058156号专利文献2：国际公开第2002/101412号专利文献3：国际公开第2002/013858号专利文献4：日本专利第5388842号公报
技术实现思路
专利技术要解决的问题鉴于上述情况，本专利技术的目的在于提供即使不在严密地温度管理下保存，也能够稳定地维持流感疫苗的活性，可以进行稳定地供给的流感疫苗干燥制剂。另外，本专利技术的目的在于提供流感疫苗干燥制剂制造的方法，其在流感疫苗干燥制剂的制造工序中也不会出现其中所包含的流感疫苗抗原的活性降低。用于解决问题的方案为了解决上述课题而进行了深入研究，结果本专利技术人等发现：通过含有各种添加剂中特别是二糖和氨基酸，从而即使不像现有液体制剂那样在严密地温度管理下保存，也能够稳定地维持流感疫苗的活性。另外，这样的流感疫苗干燥制剂通过可以廉价供给的二糖和氨基酸而使流感疫苗稳定化，因此还可以进行稳定地供给这样的流感疫苗干燥制剂。即，本专利技术为一种流感疫苗干燥制剂，其特征在于，其含有流感疫苗抗原、二糖和氨基酸。上述二糖优选为选自由海藻糖、异麦芽酮糖醇、蔗糖、麦芽糖、蜜二糖、帕拉金糖和乳果糖组成的组的至少1种以上。上述氨基酸优选为选自由精氨酸、赖氨酸、脯氨酸、苏氨酸、鸟氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、羟脯氨酸和它们的盐组成的组中的1种以上。上述流感疫苗抗原优选为灭活抗原，上述灭活抗原优选为片段疫苗抗原或亚单位疫苗抗原，其中，上述灭活抗原优选为片段疫苗抗原。另外，本专利技术为一种流感疫苗干燥制剂的制造方法，其将含有流感疫苗抗原、二糖和氨基酸的含流感疫苗抗原的水溶液干燥，上述氨基酸为选自由精氨酸、赖氨酸、脯氨酸、苏氨酸、鸟氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、羟脯氨酸和它们的盐组成的组中的1种以上。以下对本专利技术进行详细说明。本专利技术的流感疫苗干燥制剂含有流感疫苗抗原。此处所谓的“干燥制剂”是指含水率为15质量％以下的制剂。上述干燥制剂中，尤其将含水率为10质量％以下的制剂称为低含水率干燥制剂。需要说明的是，此处所谓的“含水率”依据第十六版日本药典通常试验法、干燥减量法(以下也简称为干燥减量法)求出。即，依据将本专利技术的流感疫苗干燥制剂的试验片在105℃、3小时的条件下加热时的质量的减少比例求出。本专利技术的流感疫苗干燥制剂优选为固形制剂。此处所谓的固形制剂是在室温(25℃)下为固体的医药品制备物，即是指不具有流动性的医药品制备物。上述流感疫苗抗原中使用的流感病毒没有特别限定，例如可列举出：A型流感疫苗抗原、B型流感疫苗抗原等。上述流感疫苗抗原中使用的流感病毒可以仅为1种，但优选包含A型1种以上和B型1种以上的2种以上的流感疫苗抗原。其中，A型流感疫苗抗原中，优选H1N1型和H3N2型、B型流感疫苗抗原中，除了山形系统和维多利亚系统之外优选布里斯班系统。上述流感疫苗没有特别限定，可以使用活病毒或灭活抗原。其中，上述流感疫苗抗原优选为灭活抗原，作为上述灭活抗原，可以使用灭活全粒子病毒、片段疫苗抗原或亚单位疫苗抗原，优选为片段疫苗抗原或亚单位疫苗抗原、更优选为片段疫苗抗原。作为上述灭活抗原，例如，优选为利用鸡胚胎卵使病毒粒子增殖后，使用有机溶剂、表面活性剂将病毒粒子粉碎，根据种类对病毒蛋白进行分离或纯化而制备的片段疫苗抗原或亚单位疫苗抗原；更优选为片段疫苗抗原。上述片段疫苗抗原的种类没有特别限定，例如可列举出：血凝素(HA)抗原、神经氨酸苷酶(NA)抗原、基质(M1)抗原、基质(M2)抗原、核蛋白(NP)抗原等。其中，从通过给药流感疫苗干燥制剂来获得有效的免疫以预防感染的观点出发，优选作为病毒表面抗原的血凝素(HA)抗原。上述流感疫苗抗原还可以含有2种以上的疫苗抗原，还可以含有单一的疫苗抗原。上述流感疫苗抗原制造的方法没有特别限定，可以使用现有公知的方法。例如可以通过如下方式制造流感疫苗抗原：利用规定方法使鸡卵、细胞等感染从流感患者或流感感染动物中分离的病毒型并进行培养，由纯化的病毒原液中制造流感疫苗抗原。另外，还可以通过将基因工程重组病毒、使各种细胞中产生的特定的抗原而成的物质作为材料来制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种流感疫苗干燥制剂，其特征在于，其含有流感疫苗抗原、二糖和氨基酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.27 JP 2015-2324481.一种流感疫苗干燥制剂，其特征在于，其含有流感疫苗抗原、二糖和氨基酸。2.根据权利要求1所述的流感疫苗干燥制剂，其中，二糖为选自由海藻糖、异麦芽酮糖醇、蔗糖、麦芽糖、蜜二糖、帕拉金糖和乳果糖组成的组的至少1种以上。3.根据权利要求1或2所述的流感疫苗干燥制剂，其中，氨基酸为选自由精氨酸、赖氨酸、脯氨酸、苏氨酸、鸟氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、羟脯氨酸和它们的盐组成的组中...

【专利技术属性】
技术研发人员：清远英司，堀光彦，浅利大介，大久保胜之，宍户卓矢，深坂昌弘，松下恭平，
申请(专利权)人：日东电工株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP