多价猪链球菌多糖-蛋白缀合组合物制造技术

技术编号:18462136 阅读:39 留言:0更新日期:2018-07-18 14:06
本发明专利技术涉及一种包含多糖‑蛋白缀合物的免疫原性组合物,其中每种缀合物包含缀合至载体蛋白的制备自猪链球菌血清型1、2、7和/或9或者任何其他血清型的荚膜多糖。所述免疫原性组合物可用于动物对象中疾病的保护。

Polyvalent polysaccharide protein conjugates of Streptococcus suis

The present invention relates to an immunogenic composition containing polysaccharide conjugate conjugates, each of which comprises conjugates conjugated to a carrier protein to be prepared from Streptococcus suis serotypes 1, 2, 7 and / or 9 or any other serotypes of capsule polysaccharide. The immunogenic composition can be used for the protection of diseases in animal objects.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多价猪链球菌多糖-蛋白缀合组合物专利技术背景A.专利
本专利技术涉及包含多糖-蛋白缀合物的免疫原性组合物。在一实施方案中,所述缀合物包含荚膜多糖,例如,制备自猪链球菌(Streptococcussuis)血清型,包括但不限于血清型1、2、7和/或9,缀合至载体蛋白。所述免疫原性组合物可用于猪中猪链球菌(S.suis)相关疾病的保护。B.相关技术的描述猪链球菌是革兰氏阳性荚膜细菌和养猪业中最重要的细菌性病原体之一,造成重大经济损失(Gottschalk.Diseasesofswine.10thed.;2012.p.841-55)。感染这种病原体的最初报道在荷兰(1951)和英格兰(1954)发表,然后在1956-1963年deMoor表征败血性猪分离株为新Lancefield组(Fieldetal.VetRec.1954;66:453-5;JansenandDorssen.TijdschrDiergeneeskd.1951;76:815-32;deMoorCE.AntonieVanLeeuwenhoek.1963;29:272-80)。在接下来的几年中,该物种命名为猪链球菌(ElliottSD.JHyg(Lond).1966;64:205-12;WindsorandElliottJHyg(Lond).1975;75:69-78)。到目前为止,基于荚膜多糖(CPS)抗原多样性已描述超过30种猪链球菌血清型,并且认为猪链球菌血清型2是最致命的,最常分离自临床样品且与猪中的疾病有关(Goyette-Desjardinsetal.EmergMicrobes.Infect2014;3:e45)。猪链球菌,主要是血清型2,还是一种重要的新出现的与猪或猪衍生产品密切接触的人的人畜共患病原体。猪链球菌的自然生境是猪的上呼吸道,更特别是扁桃体和鼻腔,以及生殖器和消化道(HigginsandGottschalkDiseasesofswine.2006.p.769-83)。据认为猪链球菌在动物间的传播主要是通过呼吸途径。在疾病的各种表现中,败血症和脑膜炎到目前为止是最显著的特征,但是也可以观察到心内膜炎、肺炎、关节炎和其他临床结果(SanfordandTilkerJAmVetMedAssoc.1982;181:673-6)。然而,在急性感染病例中,常发现猪死亡,没有疾病的先兆体征。虽然猪中的发病率随时间变化且一般少于5%,但是在没有治疗的情况下死亡率可以达到20%(Cloutieretal.VetMicrobiol.2003;97:135-51)。受影响的动物一般为5-10周龄,但是还已报道新生仔猪至32周龄猪的感染(HigginsandGottschalk,2006)。厚表面相关的猪链球菌CPS赋予细菌抗免疫系统保护,特别是通过抗吞噬作用(SeguraM.CanJMicrobiol2012;58:249-60)。与大多数胞外荚膜细菌一样,针对猪链球菌的保护因此可能是由调理抗体介导的,其通过调理吞噬诱导细菌清除。研究已进行多年,希望开发有效疫苗以预防猪链球菌疾病。然而,没有这样的疫苗可用。将商业或自体灭活全细胞疫苗(菌苗)用于该领域效果不佳(Gottschalk.Diseasesofswine.2012.p.841-55;Lapointeetal.CanJVetRes.2002;66:8-14;Baumsetal.ClinVaccineImmunol.2010;17:1589-97;WisselinkHJ,etal.VetMicrobiol.2002;84:155-68)。已实验测试其他策略如活菌株和亚单位疫苗。使用活的无毒菌株给出不一致结果,并且可能出现一些安全问题(人畜共患病)(Baumsetal.,2010;Busqueetal.CanJVetRes.1997;275-9;Fittipaldietal.Vaccine.2007;25:3524-35)。研究几年之后,仍没有利用良好表征的毒力因子和/或保护性抗原的已证实和可商购的基于蛋白的亚单位疫苗(Fittipaldietal.Vaccine.2007;25:3524-35)。作为具有多因子毒力机制并表现出较高表型异质性的病原体,在某种程度上,这些发现是预期的(Goyette-Desjardinsetal.,2014;Fittipaldietal.FutureMicrobiol.2012;7:259-79)。此外,虽然已显示菌苗在与强效佐剂组合时有效,但是已显示这些组合是高度反应性的。由此产生的副作用使得这样的组合在商业上是不可取的。已报道抗CPS抗体在抗猪链球菌感染中具有很高的保护潜力,然而这种细菌组分免疫原性很差(Calzasetal.InfectImmun.2015;83:441-53;Charlandetal.Microbiology.1997;143:3607-14)。不像蛋白和肽,一般认为多糖/碳水化合物是T细胞非依赖性抗原,解释了它们天生不能通过MHCII类信号传导刺激辅助T细胞,导致低免疫细胞增殖,没有抗体种类转换或亲和力/特异性成熟,以及更重要的,没有免疫记忆(RoyandShiao.Chimia.2011;65:24-9)。然而,一些纯化的细菌CPS,如来自肺炎链球菌(S.pneumoniae)(-23价)和来自B族链球菌(GroupBStreptococcus)(GBS)血清型III的那些CPS在小鼠和成年人中不仅可以诱导IgM抗体应答,而且还可以诱导IgG抗体应答(HeathPT.ExpertRevVaccines.2011;10:685-94;Bakeretal.NEnglJMed.1988;319:1180-5;Kasperetal.JClinInvest.1996;98:2308-14;Moensetal.InfectImmun.2009;77:1976-80;Schützetal.JClinImmunol.2013;33:288-96)。其他CPS需要适当缀合至蛋白载体,用作T细胞依赖性表位(命名为糖缀合物(glycoconjugate)的组合物),使这些细菌CPS成为有效的疫苗抗原。在人类医学中已证实糖缀合物疫苗成功抗荚膜细菌,如针对流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)/脑膜炎奈瑟菌(Neisseriameningitidis)和肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)的疫苗(参见美国专利第7,709,001号)。尽管糖缀合物疫苗在人类医学中广泛使用,但是这种策略在兽医实践中发展很差。单独的猪链球菌血清型2CPS不能诱导任何显著的抗体应答,即使在用Gold或佐剂化时或者在与TLR-配体CpG组合时亦是如此(未公开的结果)。此外,以前利用活猪链球菌血清型2感染的研究显示甚至在实验性再感染之后,在猪和小鼠中IgM适中且没有同种型转换的IgG特异性抗CPS抗体滴度(Calzasetal.InfectImmun.2015;83:441-53)。在文献中有先例,其中将血清型2CPS缀合至牛血清白蛋白,目的是获得抗CPS对照血清用于体外研究(Baumsetal.ClinVaccineImmunol本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种免疫原性组合物,其包含:荚膜多糖‑蛋白缀合物,连同生理上可接受的媒介物,其中所述缀合物包含缀合至载体蛋白的来自猪链球菌(Streptococcus suis)的荚膜多糖,其中所述荚膜多糖制备自猪链球菌血清型1、2、7或9,或者任何其他血清型,或者它们的组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.07 US 62/238,5161.一种免疫原性组合物,其包含:荚膜多糖-蛋白缀合物,连同生理上可接受的媒介物,其中所述缀合物包含缀合至载体蛋白的来自猪链球菌(Streptococcussuis)的荚膜多糖,其中所述荚膜多糖制备自猪链球菌血清型1、2、7或9,或者任何其他血清型,或者它们的组合。2.权利要求1的免疫原性组合物,其中所述载体蛋白选自包含灭活的细菌毒素、细菌外膜蛋白、卵清蛋白、匙孔血蓝蛋白(KLH)、牛血清白蛋白(BSA)或结核菌素的组。3.权利要求1的免疫原性组合物,其中所述载体蛋白是选自包含以下的组的灭活的细菌毒素:破伤风类毒素、白喉类毒素、白喉毒素的无毒性交叉反应性物质(CRM197)、百日咳类毒素、霍乱类毒素、大肠杆菌LT、大肠杆菌ST和来自铜绿假单胞菌(Pseudomonaaeruginosa)的外毒素A,或者人中使用的任何其他典型蛋白载体,或者衍生自上述的任何免疫原性肽/片段。4.权利要求3的免疫原性组合物,其中所述载体蛋白是破伤风类毒素。5.权利要求1的免疫原性组合物,其中所述载体蛋白选自包含猪链球菌衍生的免疫原性菌体蛋白和/或分泌蛋白的组,所述猪链球菌衍生的免疫原性菌体蛋白和/或分泌蛋白选自但不限于包含溶血素、MRP、EF、烯醇化酶、枯草杆菌蛋白酶和DNAse的组。6.权利要求1的免疫原性组合物,其中所述来自猪链球菌的荚膜多糖来自血清型2。7.权利要求1的免疫原性组合物,其中所述来自猪链球菌的荚膜多糖来自血清型1。8.权利要求1的免疫原性组合物,其中所述来自猪链球菌的荚膜多糖来自血清型7。9.权利要求1的免疫原性组合物,其中所述来自猪链球菌的荚膜多糖来自血清型9。10.权利要求5的免疫原性组合物,其中将所述多糖缀合至载体蛋白破伤风类毒素。11.一种多价免疫原性组合物,其...

【专利技术属性】
技术研发人员:M·戈特沙尔克G·戈耶特德雅尔丹J·A·肯普克尔A·纽鲍尔R·罗伊M·塞古拉T·C·希奥
申请(专利权)人:勃林格殷格翰动物保健公司蒙特利尔大学魁北克大学蒙特利尔分校
类型:发明
国别省市:美国,US

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