多价VLP缀合物制造技术

本发明专利技术涉及包含与病毒样颗粒(VLP)的一种或多种组分缀合的夹膜多糖的疫苗，以及用于给予本发明专利技术的疫苗的方法和用于制造本发明专利技术的疫苗的方法。优选地，本发明专利技术的疫苗在有需要的个体中对相同或不同感染因子的多菌株和/或多血清型产生治疗有效响应。优选地，这种疫苗对相同感染因子的所有病原性菌株和/或血清型产生治疗有效免疫响应。特别是，本发明专利技术涉及用于成本有效地将疫苗给予有需要的患者的方法和组合物，将患者的免疫系统仅暴露于免疫原性组分，该免疫原性组分很可能对产生保护性免疫学响应有益，增加了功效和安全性二者并且成本有效。

Multivalent VLP conjugate

The present invention relates to a vaccine containing one or more components of a polysaccharide containing a virus like particle (VLP), and a method for giving a vaccine for the present invention and a vaccine for making the present invention. Preferably, the vaccine of the present invention is effective in responding to multiple strains and / or serotypes of the same or different infection factors in the needed individuals. Preferably, the vaccine produces an effective immune response to all pathogenic strains and / or serotypes of the same infection factor. In particular, the invention relates to a method and a composition for providing a vaccine to a required patient cost effectively, exposing the patient's immune system only to the immunogenic component, which is likely to be beneficial to the production of protective immunological responses, increasing the efficacy and safety of the two and cost effective.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多价VLP缀合物相关申请的引用本申请要求于2015年9月10日提交的题目为“MultivalentVLPConjugates(多价VLP缀合物)”的美国临时申请第62/216,646号的优先权，其全部内容通过引用结合于此。背景1.专利
本专利技术提供了用于对抗病毒、细菌和其他疾病的组合物、方法和多价疫苗，特别是使用VLP制造多价缀合物疫苗的组合物和方法。2.背景说明由病毒、细菌或其他物质引起的感染发生在各种动物身上。感染通常是物种特异性的并且基于它们感染的宿主分为不同的组，可以包括多血清型。多价疫苗已被开发试图针对感染因子的所有或最可能的血清型进行疫苗接种。多价肺炎球菌多糖疫苗Prevnar13已被用于预防肺炎球菌疾病。Prevnar13包含十三种肺炎球菌血清型，即，血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F。还存在9种可能病原性的其他血清型，且因此，Prevnar13疫苗未解决由这些另外的9种血清型引起的感染。存在的另一个问题是这些新血清型没有人类宿主。由于疫苗研发需要很多年，迫切需要尽快开发出合适的疫苗。已显示病毒样颗粒(VLP)可用作对抗各种感染因子(包括病毒和细菌感染)的疫苗。VLP由选定病毒组的结构蛋白的自组装形成。这些蛋白自组装成荚膜(capsule)，但由于不存在复制核酸，所以VLP不能复制病毒基因组和产生更多或另外的感染性病毒颗粒。VLP绝对无感染性且通常对环境无害。当在抗原性分子存在下形成VLP时，VLP成为抗原的递送载体，或换言之，成为有效疫苗。VLP可具有与从其获得或衍生结构组分的亲本病毒相似的抗原性，因此可用作对抗该特定病毒感染的疫苗。通过在VLP的组分内具有抗原，VLP通常用作疫苗。这允许外来抗原暴露在它们的表面上。其他VLP已经通过化学缀合用作包括非蛋白抗原的外来抗原的载体。然而，通过基因融合或化学修饰用靶-抗原装饰VLP是耗时的并且常常导致衣壳错配或抗原错叠，从而阻碍保护性免疫的产生。目前可得的疫苗，例如对抗肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)的疫苗，涉及使用蛋白载体的多价多糖缀合物疫苗。目前对抗原缀合物的数量存在限制，这产生了对余量血清型无保护的区域。由于目前的疫苗预防由对疫苗抗原具有特异性的病原体引起的感染，因此在疫苗中未抗原性呈现的病原体变得更为主要。在这种情况下，在相当长时间内不存在可用的保护性疫苗，该时间将包括识别新病原体、识别和表征靶抗原以及开发新疫苗所需的时间。并且目前的问题是用作载体蛋白的单一蛋白。缀合物中的蛋白组分是多糖量的两倍，并随着价数的增加而开始变成巨大的数字。对于包含许多血清型的多价疫苗，患者的蛋白负载可能很大。例如，假设每种血清型每剂量将需要2微克多糖抗原部分和每种血清型每剂量4微克载体蛋白，则23价疫苗将产生一剂量约92微克的蛋白负载，该剂量对患者可能是灾难性的。因此，需要不引起蛋白过载但对特定感染性微生物的所有病原性菌株和/或血清型具有保护性的疫苗。专利技术概述本专利技术克服了与现有策略和设计相关的问题和缺点，并且提供了用于对抗感染性疾病且特别是对抗特定疾病的所有病原性菌株的新型疫苗和方法。本专利技术的一个实施方案涉及包含与病毒样颗粒(VLP)连接的得自或衍生自相同或不同感染因子的一种或多种、优选多种免疫原性抗原的疫苗。优选地，所述免疫原性抗原是代表感染因子的多种或全部病原性血清型的多糖(PS)。优选地，所述病毒样颗粒得自或衍生自肝炎病毒、人乳头瘤病毒、呼吸道合胞病毒、黄病毒或其组合。优选地，所述多种多糖通过缀合共价连接到病毒样颗粒的一种或多种组分。优选地，所述缀合包括通过氰基化剂连接，所述氰基化剂例如四氟硼酸1-氰基-4-(二甲基氨基)-吡啶鎓(CDAP)、1-氰基苯并三唑(1-CBT)、2-氰基哒嗪-3(2H)-酮(2-CPO)、1-氰基咪唑(1-CI)、四氟硼酸1-氰基-4-吡咯烷并吡啶鎓(CPPT)或其组合。优选地，所述感染因子包括病毒、细菌或寄生虫。优选地，所述病毒包括一种或多种肠病毒、肝炎病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、流感病毒、百日咳病毒、风疹病毒、破伤风病毒、水痘带状疱疹病毒(VZV)、黄病毒、西尼罗(WestNile)病毒、登革热病毒、蜱媒脑炎病毒、黄热病毒、寨卡(Zika)病毒及其组合。优选地，所述细菌包括一种或多种衣原体、梭菌、白喉、脑膜炎球菌、链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌、芽孢杆菌或其组合。优选地，所述寄生虫包括贾第虫、疟原虫或其组合。优选地，所述VLP得自或衍生自单一病毒，例如可以重组方式产生但可由多种不同病毒产生的肝炎病毒。优选地所述多糖与病毒样颗粒的一种或多种组分共价连接，且得自和/或衍生自一种或多种、两种或更多种或所有的肺炎球菌(Streptococcuspneumoniae)的血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20F、23F和33F。本专利技术的疫苗可以包含佐剂，例如氢氧化铝与磷酸盐缓冲剂，或可以不需要佐剂以在给予患者时产生对抗感染因子的治疗有效免疫响应。优选地，所述疫苗对多血清型是治疗有效的(例如，多价多糖-VLP缀合物疫苗)并且对一种或多种感染因子产生体液和/或细胞免疫响应。优选地，所述治疗有效疫苗是为个体提供对抗后续感染的保护和/或为感染的个体提供治疗性处理的疫苗。优选地，本专利技术的治疗有效疫苗提供抵抗感染因子的多血清型感染的保护。优选地，所述治疗有效免疫响应包括对感染因子的体液和/或细胞免疫响应。本专利技术的另一个实施方案涉及预防或治疗感染因子感染的方法，包括给予患者本专利技术的疫苗。优选地，给予包括肌内注射、腹膜内注射、静脉内注射、鼻内、口服或透皮。优选地，所述患者是婴儿、幼儿、青少年、成人或年长者。本专利技术的另一个实施方案涉及制造本专利技术的疫苗的方法，包括：将病毒样颗粒的组分与相同或不同感染因子的多种免疫原性抗原混合；使所述病毒样颗粒的组分与所述相同或不同感染因子的多种免疫原性抗原缀合；和形成缀合的病毒样颗粒的疫苗。优选地，将所述缀合的VLP冻干。本专利技术的疫苗可以包含或不包含佐剂。当使用时，优选的佐剂包括例如氢氧化铝和磷酸盐缓冲剂。本专利技术的疫苗可以进一步包含稳定剂。优选的稳定剂包括例如山梨糖醇和/或降解的明胶。本专利技术的其他实施方案和优点部分地在下面的描述中阐述，并且部分地可从本说明书显而易见，或者可从本专利技术的实践获知。专利技术描述研发多价疫苗的常规程序涉及蛋白载体中的多价多糖。由于特定感染因子的大量菌株和/或血清型，蛋白负载可能很大，因此使得这样的构建体可用作疫苗。当减少价数(即感染因子的菌株、血清型的数目)以解决蛋白/抗原过载时，对未在疫苗中呈现的病原性血清型产生不受保护的区域。因此，在以其他方式疫苗接种群体中，未在疫苗中抗原性呈现的病原体变得更占主导地位。虽然可以实现对一些群体的短期保护，但长期的前景可能是归因于未接种疫苗菌株的感染的迅速且侵略性的产生，预期的病理和并发症可能现在无法以其他方式治疗。令人意外地发现，与代表特定感染因子的血清型变体的多种不同的多糖(PS)缀合的病毒样颗粒(VLP)可用作有效多价疫苗。令人意外的是，即使使用大量本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种对抗感染因子的多血清型的疫苗，其包含与多种多糖连接的病毒样颗粒，每种多糖代表所述感染因子的血清型。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.10 US 62/2166461.一种对抗感染因子的多血清型的疫苗，其包含与多种多糖连接的病毒样颗粒，每种多糖代表所述感染因子的血清型。2.权利要求1的疫苗，其中所述病毒样颗粒得自或衍生自肝炎病毒、人乳头瘤病毒、呼吸道合胞病毒、黄病毒或其组合。3.权利要求1的疫苗，其中所述多种多糖通过缀合共价连接至所述病毒样颗粒的一种或多种组分。4.权利要求3的疫苗，其中所述缀合包括经由氰基化剂连接。5.权利要求4的疫苗，其中所述氰基化剂包括四氟硼酸1-氰基-4-(二甲基氨基)-吡啶鎓(CDAP)、1-氰基苯并三唑(1-CBT)、2-氰基哒嗪-3(2H)-酮(2-CPO)、1-氰基咪唑(1-CI)、四氟硼酸1-氰基-4-吡咯烷并吡啶鎓(CPPT)或其组合。6.权利要求1的疫苗，其中所述荚膜多糖得自或衍生自肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)的一种或多种血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F。7.权利要求1的疫苗，其中所述病毒样颗粒得自和/或衍生自肝炎且所述荚膜多糖得自和/或衍生自肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)的两种或更多种血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F。8.权利要求1的疫苗，其中所述荚膜多糖得自或衍生自肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)的血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F。9.权利要求1的疫苗，其中所述感染因子是病毒、细菌或寄生虫。10.权利要求9的疫苗，其中所述病毒包括一种或多种肠病毒、肝炎病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、流感病毒、百日咳病毒、风疹病毒、破伤风病毒、水痘带状疱疹病毒(VZV)、黄病毒、西尼罗(WestNile)病毒、登革热病毒、蜱媒脑炎病毒、黄热病毒、寨卡(Zika)病毒及其组合。11.权利要求9的疫苗，...

【专利技术属性】
技术研发人员：SV卡普雷，
申请(专利权)人：创赏有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US