用于伤口愈合的纤溶酶原给药方案制造技术

本发明专利技术涉及纤溶酶原或其生物活性变体的用途，其用于制备用以局部施用至少一个剂量的纤溶酶原或其生物活性变体来促进受试者的伤口愈合的药剂。所述剂量是介于约2mg与约30mg之间。所述施用的频率可从每天一次至每周一次变化。本发明专利技术进一步涉及相关药剂和治疗方法。

Plasminogen regimen for wound healing

The present invention relates to the use of plasminogen or its bioactive variant, which is used for preparation of an agent to promote wound healing by using at least one dose of plasminogen or its bioactive variant locally. The dosage is between about 2mg and about 30mg. The frequency of application can vary from once a day to once a week. The invention further relates to related medicaments and therapeutic methods.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于伤口愈合的纤溶酶原给药方案专利
本专利技术涉及医学领域，并且更具体地说涉及伤口愈合，包括例如急性或慢性伤口的治疗。专利技术背景伤口愈合或伤口修复是一种复杂机制，其涉及三个阶段：发炎、新组织形成和重塑(Gurtner等人2008Nature.第453卷,第15期,第314-321页)。在一些情况下，修复机制受损且伤口永远无法愈合。例如，这经常发生在糖尿病患者中，糖尿病患者常常具有肾病变、受损的血管调节和变弱的免疫系统，从而使得伤口更难愈合。对于糖尿病患者而言，小的损伤可能会因为愈合能力降低而发展成更大的伤口。伤口当其在可预测量的时间内不愈合时可变为慢性的。三个月内不愈合的伤口通常被视为慢性的。糖尿病患者的常见伤口是糖尿病性足部溃疡，其致残性极高且经常导致腿部截肢和更高的死亡风险(Jeffcoate和Harding.TheLancet.Review:DiabeticFootUlcers,2003年2月25日线上出版)。仅有的糖尿病性足部溃疡的已知治疗包括感染管理、减荷技术、不同类型的绷带和截肢。在长期卧床不起的住院人员中观察到另一类型的慢性伤口，且通常称为褥疮或压疮或压迫性溃疡，其特征在于四个阶段。在第1阶段，疮不是开放性伤口，但皮肤发红并温热且可能会疼。在第2阶段，皮肤破开，磨损，或形成溃疡，其通常是脆弱且疼痛的。在第3阶段，疮变得更糟且延伸至皮肤下的组织中，从而形成小凹坑。在第4阶段，压疮很深，进入肌肉和骨胳且引起大面积损伤。在第3和4阶段，由于显著组织损伤可能存在极少或不存在疼痛。多年来用于压疮的常用治疗包括创新床垫、软膏、乳霜、溶液、敷料、超声波检查、紫外线加热灯、糖以及外科手术。在选择治疗策略时，应考虑伤口阶段和治疗目的(例如保护、湿润或移除坏死组织)。对于阶段3和4病变，可能需要手术干预(例如皮瓣重建)，不过这些病变中的一些由于共同存在的医学问题而必须保守治疗(不进行手术)且患者不能经历此程序。另一种类型的慢性伤口是血管伤口，其可以是静脉或动脉。典型的血管伤口是静脉性腿部溃疡和静脉性腿部溃疡。腿部溃疡通常是持续超过四至六周来愈合的慢性伤口。腿部溃疡通常发生在腿部内侧，就在脚踝上方。静脉性腿部溃疡的症状包括受累腿部的疼痛、瘙痒和肿胀。溃疡周围也可能存在变色或变硬的皮肤，并且疮可产生恶臭气味。就像糖尿病足部溃疡一样，腿部溃疡可本身呈现或者与动脉性腿部溃疡组合呈现；由动脉血液循环不良引起，糖尿病腿部溃疡；由与糖尿病相关的高血糖引起，血管炎腿部溃疡；与慢性炎性病症如类风湿性关节炎和狼疮相关，外伤性腿部溃疡；由腿部的损失引起，以及恶性腿部溃疡；由腿部皮肤的肿瘤引起。急性和/或慢性伤口通常被分类为动脉(局部缺血)溃疡如糖尿病性足部溃疡；静脉性伤口(静脉曲张、腿部、郁积)溃疡；淋巴水肿(慢性皮肤破裂)溃疡；压迫性(褥疮)溃疡；由于创伤的后期影响；不受控制的感染和/或自身免疫性溃疡，如但不限于银屑病和狼疮。通常，这些伤口或溃疡具有血管损伤(动脉、静脉、微血管)。此外，它们具有减少的组织氧浓度，并且它们具有代谢受损。单一病因学溃疡是不常见的，并且意图通过本申请治疗的伤口或溃疡可具有混合病因学，如糖尿病/压疮、压迫性/静脉性溃疡、静脉性/动脉性溃疡或压迫性/静脉性/动脉性溃疡。在鼓膜穿孔中观察到另一类型的慢性伤口。在一些患者中，鼓膜穿孔通常愈合；但对于其他患者而言，穿孔无法闭合。感染是鼓膜穿孔(TMP)的主要结果(副作用)。中耳的急性感染可引起鼓膜内相对缺血同时中耳腔中压力增加。这导致鼓膜撕裂或破裂，其通常先有严重疼痛。如果穿孔未愈合，则其留下残余鼓膜穿孔。耳道感染很少引起鼓膜穿孔。当这发生时，其常常与黑曲霉(Aspergillusniger)感染相关。创伤性穿孔也可能由耳朵被击打(例如用手掌拍打；自滑水板跌落而耳朝下头部撞击水面)引起。因爆炸而暴露于严重大气压过压会撕裂鼓膜。在水肺潜水员中通常在因先前疾病而萎缩的鼓膜中发生因水压而产生的鼓膜穿孔。用于清洁耳道的物体会使鼓膜穿孔。证据表明此类穿孔很少会自发愈合。当外科医师在耳鼓膜中进行切割(鼓膜切开术)时，有意地造成鼓膜穿孔。当放置压力均衡管(通风管)时，有意地使鼓膜穿孔保持打开。当管挤出时手术造成的开口愈合失败导致慢性鼓膜穿孔。穿孔症状可包括在打喷嚏和擤鼻涕时可听见口哨声、听力减退和在感冒期间且当水进入耳道时易于感染。许多人带着完全无症状的鼓膜穿孔过生活。通常不指示此类病变的修复。然而，当暴露于水时穿孔可能与复发性感染有关。木样结膜炎是慢性结膜炎的罕见形式，其特征在于主要在眼睑下侧(睑板结膜)发展的复发性富含纤维蛋白的伪膜性病变(伤口)的木质状稠度。它通常是全身性疾病，其可涉及牙周组织、上呼吸道和下呼吸道、肾脏、中耳和女性生殖器。它可危及视力，并且偶尔可因肺部受累而发生死亡。这种医学病状本身可呈现为急性或慢性伤口/急性或慢性伤口两者。除了外科手术(截肢或重建)，当前不存在用于诸如糖尿病性足部溃疡或深压疮的慢性伤口的有效治疗；并且不存在用于诸如鼓膜穿孔的慢性伤口的治疗。因此，需要用于改善或促进伤口愈合，包括用于急性和慢性伤口的非侵袭性治疗的新颖方法。本说明书提及许多文献，所述文献的内容以引用的方式整体并入本文。专利技术概述本专利技术涉及纤溶酶原或其生物活性变体的用途，其用于促进伤口愈合。本专利技术涉及以下权利要求1至66：1.纤溶酶原或其生物活性变体的用途，其用于制备用以促进受试者的伤口愈合的药剂，其中所述药剂适合于局部施用并且包含至少一个剂量的约2mg至约30mg的纤溶酶原或其生物活性变体。2.如项目1所述的用途，其中所述局部施用是皮内、皮下、肌内或局部施用。3.如项目2所述的用途，其中所述局部施用是在所述伤口周围、在所述伤口附近或在所述伤口中进行。4.如项目2所述的用途，其中所述局部施用由在所述伤口周围在其约0.5cm处进行的若干次注射组成。5.如项目1所述的用途，其中所述伤口是开放性伤口。6.如项目1所述的用途，其中所述伤口是慢性伤口或急性伤口。7.如项目1至6中任一项所述的用途，其中所述剂量含有约2mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg或约30mg的纤溶酶原或其生物活性变体。8.如项目1所述的用途，其中所述局部施用以至少每周一次、至少每周两次、至少每三天一次、至少每两天一次、至少每天一次或至少每天两次的频率进行。9.如项目1或8所述的用途，其中所述药剂包含多个剂量的纤溶酶原或其生物活性变体，用于进行多次施用直到所述伤口尺寸减小至少50％。10.如项目1或8所述的用途，其中所述药剂包含多个剂量的纤溶酶原或其生物活性变体，用于进行多次施用直到所述伤口尺寸减小至少90％。11.如项目1所述的用途，其中所述纤溶酶原或其生物活性变体以约1mg/ml至约20mg/ml的浓度处于溶液中。12.如项目11所述的用途，其中所述浓度是约1mg/ml、5mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml或约20mg/ml。13.如项目1所述的用途，其中所述伤口具有面积，并且其中纤溶酶原或其生物活性变体的所述剂量与所述面积成比例。14.如项目13所述的用途，其中所述剂量以mg表示并且对应于以cm2表示的所述伤口面积的约2.5倍。15.如项目1所述的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种纤溶酶原或其生物活性变体的用途，其用于制备用以促进受试者的伤口愈合的药剂，其中所述药剂适合于局部施用且包含至少一个剂量的约2mg至约30mg的纤溶酶原或其生物活性变体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.10 US 62/2533521.一种纤溶酶原或其生物活性变体的用途，其用于制备用以促进受试者的伤口愈合的药剂，其中所述药剂适合于局部施用且包含至少一个剂量的约2mg至约30mg的纤溶酶原或其生物活性变体。2.如权利要求1所述的用途，其中所述局部施用是皮内、皮下肌内或局部施用。3.如权利要求2所述的用途，其中所述局部施用是在所述伤口周围、在所述伤口附近或在所述伤口中进行。4.如权利要求2所述的用途，其中所述局部施用由在所述伤口周围在其约0.5cm处进行的若干次注射组成。5.如权利要求1所述的用途，其中所述伤口为开放性伤口。6.如权利要求1所述的用途，其中所述伤口是慢性伤口或急性伤口。7.如权利要求1至6中任一项所述的用途，其中所述剂量含有约2mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg或约30mg的纤溶酶原或其生物活性变体。8.如权利要求1所述的用途，其中所述局部施用是以至少每周一次、至少每周两次、至少每三天一次、至少每两天一次、至少每天一次或至少每天两次的频率进行。9.如权利要求1或8所述的用途，其中所述药剂包含多个剂量的纤溶酶原或其生物活性变体，用于进行多次施用直到所述伤口尺寸减小至少50％。10.如权利要求1或8所述的用途，其中所述药剂包含多个剂量的纤溶酶原或其生物活性变体，用于进行多次施用直到所述伤口尺寸减小至少90％。11.如权利要求1所述的用途，其中所述纤溶酶原或其生物活性变体以约1mg/ml至约20mg/ml的浓度处于溶液中。12.如权利要求11所述的用途，其中所述浓度是约1mg/ml、5mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml或约20mg/ml。13.如权利要求1所述的用途，其中所述伤口具有面积，并且其中纤溶酶原或其生物活性变体的所述剂量与所述面积成比例。14.如权利要求13所述的用途，其中所述剂量以mg表示并且对应于以cm2表示的所述伤口面积的约2.5倍。15.如权利要求1所述的用途，其中所述伤口具有面积，并且其中当所述伤口面积小于4cm2时所述剂量是约10mg；当所述伤口面积是4cm2至8cm2时所述剂量是约20mg，或当所述伤口面积大于8cm2时所述剂量是约30mg。16.如权利要求1所述的用途，其中所述伤口具有周长，并且其中纤溶酶原或其生物活性变体的所述剂量与所述伤口周长成比例。17.如权利要求16所述的用途，其中所述剂量以mg表示并且对应于以cm表示的所述伤口周长的约1.5倍。18.如权利要求4所述的用途，其中所述若干次注射由2至30次注射组成。19.如权利要求1所述的用途，其中所述受试者是哺乳动物，并且优选人。20.如权利要求1所述的用途，其中所述伤口是选自糖尿病性足部溃疡、糖尿病性伤口、压疮、压迫性溃疡、鼓膜穿孔、烧伤伤口、切割伤口、静脉性腿部溃疡、动脉性腿部溃疡、血管伤口或病变的组的慢性伤口。21.一种用于促进受试者的伤口愈合的药剂，所述药剂适合于局部施用并且包含至少一个剂量的约2mg至约30mg的纤溶酶原或其生物活性变体。22.如权利要求21所述的药剂，其中所述药剂还包含用于皮内、皮下、肌内或局部施用的装置。23.如权利要求21所述的药剂，其中所述剂量是约2mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg或约30mg的纤溶酶原或其生物活性变体。24.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：U·伯塞姆，T·奈，P·劳伦，马丁·罗比塔耶，
申请(专利权)人：普罗米蒂克生物治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB