4’-取代的核苷逆转录酶抑制剂及其制备制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的4’‑取代的核苷衍生物及其在抑制HIV逆转录酶、预防HIV感染、治疗HIV感染和预防、治疗和延迟AIDS和/或ARC发作或进展中的用途。本发明专利技术还提供了制备式(I)的4’‑取代的核苷衍生物及其衍生物的方法。

4 '- substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors and their preparation

The present invention relates to the 4 'nucleoside derivatives of formula (I) and their use in inhibiting HIV reverse transcriptase, preventing HIV infection, treating HIV infection and prevention, treatment and delay of AIDS and / or ARC attack or progression. The invention also provides a method for preparing 4 '- substituted nucleoside derivatives and their derivatives in preparation (I).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4’-取代的核苷逆转录酶抑制剂及其制备
技术介绍
命名为人免疫缺陷病毒(HIV)(尤其称为1型HIV(HIV-1)和2型HIV(HIV-2)的株系)的逆转录病毒已与称为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的免疫抑制疾病病因学关联。HIV血清阳性的个体最初无症状，但通常发展AIDS相关症候群(ARC)，随后是AIDS。受影响的个体展现严重免疫抑制，这使其对致虚弱和最终致命的机会性感染高度易感。由宿主细胞复制HIV需要将病毒基因组整合至宿主细胞的DNA中。由于HIV为逆转录病毒，所以HIV复制周期需要经由称为逆转录酶(RT)的酶将病毒RNA基因组转录成DNA。逆转录酶具有三种已知酶促功能：所述酶充当RNA依赖性DNA聚合酶、核糖核酸酶和DNA依赖性DNA聚合酶。在其作为RNA依赖性DNA聚合酶的作用中，RT转录病毒RNA的单链DNA拷贝。作为核糖核酸酶，RT破坏初始病毒RNA且使刚刚由初始RNA产生的DNA游离。且作为DNA依赖性DNA聚合酶，RT使用第一DNA链作为模板产生第二互补DNA链。两条链形成双链DNA，其通过整合酶整合至宿主细胞的基因组中。已知抑制HIVRT的酶促功能的化合物将抑制受感染细胞中的HIV复制。这些化合物可用于预防或治疗人中的HIV感染。批准用于治疗HIV感染和AIDS的化合物是核苷RT抑制剂(NRTI)，诸如3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷(AZT)、2',3'-双脱氧肌苷(ddI)、2',3'-双脱氧胞苷(ddC)、d4T、3TC、阿巴卡韦(abacavir)、恩曲他滨(emtricitabine)和富马酸替诺福韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate)，以及非核苷RT抑制剂(nNRTI)，诸如奈韦拉平(nevirapine)、地拉韦啶(delavirdine)和依法韦仑(efavirenz)。尽管前述药物中的每一种都有效治疗HIV感染和AIDS，但仍需要开发额外的HIV抗病毒药物，包括额外的RT抑制剂。具体问题是产生对已知抑制剂耐药的突变HIV株系。使用抗逆转录病毒治疗AIDS通常导致病毒对抑制剂较不敏感。该耐药性通常是pol基因的逆转录酶区段中产生突变的结果。继续使用抗病毒化合物预防HIV感染将不可避免地导致出现新耐药的HIV株系。因此，持续需要有效针对突变HIV株系的新RT抑制剂。此外，需要用于制备核苷RT抑制剂的新途径，特别是用于制备需要支持动物毒理学研究和随后的人类临床试验的多千克量的药物。例如，获得4’-取代的核苷衍生物4′-乙炔基-2-氟-2′-脱氧腺苷(EFdA)的若干途径已经出现于文献中，包括公开于2011和2015年的OrganicLetters的两篇报道(Kuwaharaetal.,Org.Lett.2011,13,5264和Kuwahara/Ohruietal.,Org.Lett.2015,17,828)。已经报道了EFdA提供针对野生型和多药耐药HIV-1株系的有效的抗病毒活性。公开的获得EFdA的途径具有关于产生需要用于进一步研究的多千克量的药物方面的缺陷。具体地，某些公开的途径使用手性起始物质(R)-甘油醛丙酮化合物，其不易于大规模获得且也倾向于立体化学缺失(erosion)。此外，公开的途径缺乏有效数目的晶体中间体以能够进行纯度控制而不借助于色谱纯化。公开的途径还使用有害的或不实用的试剂，且合成方法由于所述试剂的毒性或方法的有害性而并未优化以用于大规模实施。
技术实现思路
本专利技术涉及4’-取代的核苷衍生物将其在抑制HIV逆转录酶、预防HIV感染、治疗HIV感染以及预防、治疗和延迟AIDS和/或ARC发作或进展中的用途。本专利技术还提供了制备4′-乙炔基-2′-脱氧核糖核苷诸如EFdA和具有结构式I的化合物的方法。此外，本专利技术提供了用于制备4′-乙炔基-2′-脱氧核糖核苷的某些合成中间体。具体实施方式本专利技术涉及具有结构式I的化合物或其药用盐：其中：R1为-H、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2、或单、二或三磷酸酯的前药修饰形式；且R2为-H、-C(O)R4、-C(O)OR4或-C(O)N(R4)2；R3和R4在每次出现时各自独立选自-H、-C1-C6烷基、-卤代C1-C6烷基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C7环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(芳基)、-(C1-C3亚烷基)m-(4至7元杂环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(5-或6-元单环杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)m-(9-或10-元二环杂芳基)，其中所述-C1-C6烷基、所述-C3-C7环烷基、所述芳基、所述4至7元杂环烷基、所述5-或6-元单环杂芳基或所述9-或10-元二环杂芳基各自为未取代的或取代有R5；m为0或1的整数；且R5表示一至五个取代基，各自独立地选自-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-卤代C1-C6烷基、芳基或5-6元杂芳基。本专利技术的实施方案A为式I化合物或其药用盐，其中R1为-H、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2或以下单、二或三磷酸酯部分中的一种的前药修饰形式：且R2为-H、-C(O)R4、-C(O)OR4或-C(O)N(R4)2。本专利技术的实施方案B为式I化合物或其药用盐，其中R1为-H、-C(O)R3、-C(O)OR3或-C(O)N(R3)2；且R2为-H、-C(O)R4、-C(O)OR4或-C(O)N(R4)2。本专利技术的实施方案C为式I或实施方案A或B的化合物或其药用盐，其中R1或R2中的至少一个为–H。本专利技术的实施方案D为式I化合物，其中R1为且R2为–H。本专利技术式I化合物的实例为以下化合物1或化合物2或其药用盐：当提及作为本申请所述或要求的具体式或实施方案的化合物例如式I或其实施方案A、B或C或任何其他一般结构式或特定化合物的本专利技术化合物时，意在涵盖落入所述式或实施方案范围内的一种或多种特定化合物，包括其盐特别是药用盐、所述化合物的溶剂化物(包括水合物)及其溶剂化盐形式，其中所述形式为可能的，除非另作说明。本专利技术包括本申请所述的实施例中的每一个及其药用盐。本专利技术还涵盖药物组合物，包含有效量的本专利技术化合物或其药用盐和药用载体。如本文所使用，术语"烷基"是指具有在指定范围内的数目的碳原子的单价直链或支链、饱和脂族烃基。因此，例如，"C1-6烷基"(或"C1-C6烷基")是指己基烷基和戊基烷基异构体以及正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和异丙基、乙基和甲基中的任一种。作为另一个实例，"C1-4烷基"是指正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和异丙基、乙基和甲基。术语"烯基"是指含有一个碳-碳双键且具有指定范围内的数目的碳原子的单价直链或支链脂族烃基。因此，例如，"C2-6烯基"(或"C2-C6烯基")是指己烯基和戊烯基异构体以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和乙烯基中的全部。术语"炔基"是指含有一个碳-碳三键且具有指定范围内的数目的碳原子的单价直链或支链脂族烃基。因此，例如，"C2-6炔基"(或"C2-C6炔基")是指己炔基和戊炔基异构体以及1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和乙炔基中的全部。术语"亚烷基"是指具有指定本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式I的化合物或其药用盐

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.23 US 62/222,304;2016.03.02 US 62/302,4521.结构式I的化合物或其药用盐其中：R1为-H、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2、或单、二或三磷酸酯的前药修饰形式；且R2为-H、-C(O)R4、-C(O)OR4或-C(O)N(R4)2；R3和R4在每次出现时各自独立地选自-H、-C1-C6烷基、-卤代C1-C6烷基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C7环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(芳基)、-(C1-C3亚烷基)m-(4至7元杂环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(5-或6-元单环杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)m-(9-或10-元二环杂芳基)，其中所述-C1-C6烷基、所述-C3-C7环烷基、所述芳基、所述4至7元杂环烷基、所述5-或6-元单环杂芳基或所述9-或10-元二环杂芳基各自为未取代的或取代有R5；m为0或1的整数；且R5表示一至五个取代基，各自独立地选自-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-卤代C1-C6烷基、芳基或5-6元杂芳基。2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为-H、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2或以下单、二或三磷酸酯部分中的一种的前药修饰形式：且R2为-H、-C(O)R4、-C(O)OR4或-C(O)N(R4)2。3.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为-H、-C(O)R3、-C(O)OR3、或-C(O)N(R3)2；且R2为-H、-C(O)R4、-C(O)OR4或-C(O)N(R4)2。4.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为且R2为–H。5.权利要求1的化合物，其为或其药用盐。6.权利要求1的化合物，其为7.药物组合物，包含有效量的权利要求2、3或5中任一项的化合物或其药用盐和药用载体。8.药物组合物，包含有效量的权利要求2、3或5中任一项的化合物或其药用盐和药用载体，且还包含有效量的选自抗HIV抗病毒剂、免疫调节剂或抗感染剂的抗HIV剂。9.权利要求8的药物组合物，其中所述抗HIV抗病毒剂是HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV进入抑制剂或HIV成熟抑制剂。10.用于在有此需要的受试者中治疗或预防HIV感染或治疗、预防或延迟AIDS发作的方法，其包括对所述受试者给予有效量的权利要求2、3或5中任一项的化合物或其药用盐。11.用在有此需要的受试者中治疗或预防HIV感染或治疗、预防或延迟AIDS发作的方法，其包括对所述受试者给予有效量的权利要求2、3或5中任一项的化合物或其药用盐。12.权利要求2、3或5中任一项的化合物或其药用盐，用于制备用于在有此需要的受试者中抑制HIV蛋白酶、治疗或预防HIV感染或治疗、预防或延迟AIDS发作的药物。13.制备式(IA)化合物的方法其中：X为H、F、Cl或Br；Y为N、C(H)、C(F)、C(Cl)、C(Br)、C(CH3)；Z为NH2；包括：(a.)使糖与核碱基偶联以提供经保护的核苷和(b.)将经保护的核苷(A)转化为式(IA)化合物；其中Z1...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·M·吉里加瓦拉波汉，M·麦克劳克林，E·克莱特，J·宫，A·W·吉普森，D·R·利伯曼，A·迭格斯巴斯克斯，S·P·基恩，M·J·威廉斯，J·C·穆尔，E·M·米勒切克，F·彭，K·M·别利亚克，Z·J·宋，
申请(专利权)人：默沙东公司，默沙东有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US