经巴氏灭菌的艾克曼菌用于治疗代谢病症的用途制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗有需要的受试者的代谢病症的经巴氏灭菌的嗜粘蛋白艾克曼菌或其片段。本发明专利技术还涉及用于治疗代谢病症的包含经巴氏灭菌的嗜粘蛋白艾克曼菌或其片段的组合物、药物组合物和药物。本发明专利技术还涉及经巴氏灭菌的嗜粘蛋白艾克曼菌或其片段用于促进有需要的受试者的体重减轻的用途。

Use of pasteurized Ekman bacteria for the treatment of metabolic disorders

The present invention relates to pasteurized mucoprotein Ekman or its fragments for the treatment of metabolic disorders of a subject. The invention also relates to compositions, pharmaceutical compositions and drugs containing pasteurized mucoprotein Ekman or its fragments for the treatment of metabolic disorders. The invention also relates to the use of pasteurized mucoprotein Ekman or its fragments for promoting the weight loss of the needed subjects.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经巴氏灭菌的艾克曼菌用于治疗代谢病症的用途
本专利技术涉及代谢病症的治疗，所述代谢病症诸如例如与超重和肥胖症有关的代谢病症，例如糖尿病或高胆固醇。本专利技术更具体地涉及用于治疗代谢病症的包含经巴氏灭菌的艾克曼菌属的种(Akkermansiaspp.)或其片段的组合物。
技术介绍
肥胖症是一个全球性问题，肥胖成人的估计数目为约6亿人。这种肥胖症的流行与肥胖症相关病症(诸如例如糖尿病、高血压、心脏病理和肝病)的患病率大幅增加有关。由于这些高度失能的病理，西方国家目前认为肥胖症是最重要的公共健康问题之一。因此，对用于治疗或预防肥胖症和/或肥胖症相关病症的组合物和方法存在真正需要。肥胖症和肥胖症相关疾病与以下各项有关：(i)代谢功能障碍(例如，对葡萄糖稳态和脂质代谢有影响)；(ii)与较高的血液脂多糖(LPS)水平相关的低级炎症状态(也称为代谢性内毒素血症)；和(iii)导致细菌和/或微生物组分移位到诸如肝脏或脂肪组织等器官中的肠屏障功能受损(即肠通透性增加)。因此，为了治疗肥胖症，需要对这3种因子中的至少1种、优选2种、更优选3种的影响。在炎性肠病诸如例如克罗恩病、结肠炎、溃疡性结肠炎、肠疼痛(例如绞痛)和其它肠炎性疾病期间也观察到这些现象(即肠炎、LPS和细菌移位)。有趣的是，炎性肠病和肥胖症相关疾病都与肠微生物群组成的变化有关。因此，加强肠屏障功能是主要问题之一。人类的肠道由代表超过1000种不同物种的多样的、复杂的和动态的微生物群落定殖，这些物种不断与宿主相互作用(Zoetendal等人，2008.Gut.57(11)：1605-1615；Rajilic-Stojanavic和deVos，2014.FEMSMicrobiol.Rev.38：996-1047)。肠微生物群的稳态依赖于宿主特征(年龄、性别、遗传背景…)和环境条件(应激、药物、胃肠手术、感染源和毒性剂…)，但也依赖于每天的饮食变化。最近已承认的是，肠微生物群涉及许多脑病症例如焦虑、孤独症(Hsiao等人，2013.Cell.155(7)：1451-1463)、帕金森病(Scheperjans等人，2015.Mov.Disord.30(3)：350-8)、阿尔茨海默病(Harach等人，2015.arXiv：1509.02273)并涉及多发性硬化症(Berer等人，2011.Nature.479(7374)：538-41)。也证明肠微生物群失衡是癌症例如结直肠癌发展的风险因素(Zitvogel等人，2015.Sci.Transl.Med.7(271)：271ps1；Louis等人，2014.Nat.Rev.Microbiol.12(10)：661-72)。越来越多的证据也支持肠微生物群在肥胖症和相关病症(Delzenne&Cani，2011.Annu.Rev.Nutr.31：15-31)和肠炎症(Wlodarska等人，2015.CellHostMicrobe.17(5)：577-91)或肠疼痛(例如婴儿肠绞痛)(deWeerth等人，2013.Pediatrics.131：e550)的发展中的作用。在所有这些情形(肥胖症、肠炎症、绞痛)中，微生物群的生态失调可以进一步破坏器官之间的相互关系(crosstalk)以及肠屏障的完整性，从而导致症状。因此，用靶向肠微生物群的产品进行治疗对于治疗肥胖症和相关病症似乎是有希望的治疗手段。这些产品可由活微生物组成(例如在大多数益生菌的情况下)，或含有死亡的微生物或其片段。此外，这些产品可以包含由肠微生物群利用的底物(例如在益生元的情况下)，或者包含改变肠微生物群平衡的化合物，如特定的抗微生物化合物。例如，WO2008/076696描述了肠微生物群作为治疗肥胖症和相关病症的治疗靶。WO2008/076696具体描述了通过向受试者施用抗生素和/或益生菌来改变受试者肠中拟杆菌门(Bacteroidetes)和/或厚壁菌门(Firmicutes)的丰度的方法。此外，EP2030623涉及通过调节肠中肠细菌(Enterobacteria)的量来预防和/或治疗代谢病症，诸如例如肥胖症相关病症。EP2030623公开了通过施用益生菌诸如例如双歧杆菌属(Bifidobacterium)、乳球菌属(Lactococcus)、链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus)或乳杆菌属(Lactobacillus)来减少肠中的肠细菌的量。专利申请US2012/083514涉及包含非复制性益生菌微生物的婴儿谷类食品。US2012/083514描述了三种类型的热处理：140℃达15秒(超高温)；74℃、90℃和120℃，达15秒(高温短时间)；和85℃达20分钟(低温长时间)。然而，在该专利申请US2012/083514中显示，在85℃进行热处理20分钟的细菌中，IL12/IL10的比率大大增加。IL12是一种促炎细胞因子，而IL10是一种抗炎细胞因子。因此，US2012/083514证明，在85℃热处理20分钟增加受试者的炎性状态，因此不推荐用于治疗炎性病症。同时，US2012/083514证明，细菌必须被加热很短的时间(15秒)以呈现抗炎特征。此外，申请人描述了在益生元治疗的肥胖小鼠中肠微生物群被改变(Everard等人，2011Nov.Diabetes.60(11)：2775-86)。此外，益生元(1)改善肥胖和糖尿病小鼠中的葡萄糖和脂质代谢，(2)减少肥胖小鼠的血浆LPS并改善肠屏障功能(例如炎症减轻)，(3)诱导肥胖和糖尿病小鼠中肠内分泌L-细胞数增加，以及(4)改善饮食诱导的肥胖和糖尿病小鼠中的瘦蛋白敏感性和葡萄糖稳态。申请人还描述了嗜粘蛋白艾克曼菌(Akkermansiamuciniphila)或其片段用于治疗肥胖症和相关病症的用途(WO2014/076246)。此外，申请人还公开了患有溃疡性结肠炎的患者肠中嗜粘蛋白艾克曼菌的丰度降低(M等人，2013Mar.Inflamm.BowelDis.19(3)：481-8)。在克罗恩病中，发现了大部分产生丁酸盐的细菌被消耗(Wlodarska等人，2015.CellHostMicrobe.17(5)：577-91)。然而，已经证明，产生短链脂肪酸丙酸盐和乙酸盐的嗜粘蛋白艾克曼菌也可以产生营养链，该营养链产生丁酸盐作为粘液的终产物。已知丁酸盐减少肠的疼痛感，并且像乙酸盐和丙酸盐一样，已知丁酸盐显示免疫信号传导。最后，已经证明，添加嗜粘蛋白艾克曼菌增加人细胞系中的屏障功能(Reunanen等人，2015.Appl.Environ.Microbiol.81(11)：3655-62)。因此，嗜粘蛋白艾克曼菌及其产物极有可能在健康人以及肠炎性疾病的患者中减少肠疼痛和炎症以及增强肠屏障。这可能不仅适用于成人，而且也适用于婴儿，因为减少丁酸盐产生者与小婴儿中的婴儿肠绞痛和特应性疾病中的过度哭闹有关(deWeerth等人，2013.GutMicrobes.4(5)：416-21；Nylund等人，2015.Allergy.70(2)：241-4)。然而，在本文中，申请人出乎意料地证明，施用经巴氏灭菌的嗜粘蛋白艾克曼菌比非经巴氏灭菌的嗜粘蛋白艾本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗有需要的受试者的代谢病症的嗜粘蛋白艾克曼菌(Akkermansia muciniphila)或其片段，其中嗜粘蛋白艾克曼菌经巴氏灭菌。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.10 EP 15184758.91.用于治疗有需要的受试者的代谢病症的嗜粘蛋白艾克曼菌(Akkermansiamuciniphila)或其片段，其中嗜粘蛋白艾克曼菌经巴氏灭菌。2.根据权利要求1所述的用于治疗代谢病症的嗜粘蛋白艾克曼菌或其片段，其中所述代谢病症是肥胖症。3.根据权利要求1所述的用于治疗代谢病症的嗜粘蛋白艾克曼菌或其片段，其中所述代谢病症选自代谢综合征；胰岛素缺乏或胰岛素抵抗相关病症；糖尿病，包括2型糖尿病；葡萄糖耐受不良；脂质代谢异常；动脉粥样硬化；高血压；先兆子痫；心脏病理；中风；非酒精性脂肪肝病；高血糖；肝性脂肪变性；肝病，包括与肥胖症相关的纤维化和肝功能异常，更具体而言是胆汁产生和免疫力的变化；血脂异常；与超重和肥胖症相关的免疫系统功能障碍；炎性免疫性屏障功能疾病，包括炎性肠病，更具体而言是克罗恩病和溃疡性结肠炎以及肠道易激综合征；心血管疾病；高胆固醇；甘油三酯升高；哮喘；睡眠呼吸暂停；骨关节炎；神经变性；胆囊疾病；X综合征；致动脉粥样硬化性血脂异常和癌症。4.嗜粘蛋白艾克曼菌或其片段，其用于增加受试者的能量消耗，优选在不影响所述受试者的食物摄入的情况下增加受试者的能量消耗，其中嗜粘蛋白艾克曼菌经巴氏灭菌。5.用于增加受试者的饱腹感的嗜粘蛋白艾克曼菌或其片段，其中嗜粘蛋白艾克曼菌经巴氏灭菌。6.根据权利要求1至5中任一项所述的供使用的嗜粘蛋白艾克曼菌或其片段，其中经口施用嗜粘蛋白艾克曼菌。7.根据权利要求1至6中任一项所述的供使用的嗜粘蛋白艾克...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·卡尼，A·埃弗拉德，H·普罗维耶，C·杜拉尔特，W·德沃斯，C·贝尔泽，
申请(专利权)人：卢万天主教大学，瓦赫宁根大学，
类型：发明
国别省市：比利时,BE