包含三萜类的组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合物和制剂及其用于治疗中风或创伤以及与其相关的副作用的用途。

A composition containing three terpenoids

The present invention relates to a composition and preparation containing at least one three terpene acid and at least one neutral three terpenoid, and its use for the treatment of stroke or trauma and its associated side effects.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含三萜类的组合物专利
本专利技术涉及包含三萜类(triterpenoids)的组合物及其用途。专利技术背景中风在美国是严重的长期致残的突出原因并且是导致死亡的第三大原因。估计用于由于中风引起的残疾的总健康成本每年为536亿美元。缺血性中风占所有中风的88％以上，这使其成为最常见的脑血管损伤类型。大脑中的缺血性状况造成神经元死亡，导致永久性感觉运动缺陷。现在清楚的是，在临床环境中，对于中风患者的立即治疗经常是不可能的。医生迫切地需要新型的治疗策略用于治疗中风组织再生、伤口和组织修复等。在过去十年期间，已经收集了关于中风动物研究中的行为评估的越来越多的证据。发现功能改善作为用于治疗功效的量度是可靠的。在整个研究中，收集了关于中风动物研究中的行为评估的丰富的证据，表明行为改善是用于治疗功效研究的可靠参数。创伤性脑损伤(TBI)，也称为颅内损伤，是具有广泛范围的症状和残疾的复杂的损伤。当外力创伤性地损伤大脑时发生TBI。TBI通常根据严重程度(轻度、中度和重度)、损伤的解剖特征、病理特征和机理(闭合的或穿透性的头部损伤)进行分类。病变可以是轴外的(发生在颅骨内但发生在脑外)或轴内的(发生在脑组织内)。来自TBI的损害可能是局灶性的和/或弥漫性的，分别被局限于特定区域或以更一般的方式分布。治疗取决于患者的恢复阶段。在急性阶段，医务人员的主要目标是稳定患者并专注于防止进一步的损伤，因为几乎无法扭转由创伤引起的初始损害。预后随着损伤的严重程度而恶化。大多数TBI是轻微的并且不会造成永久性或长期的残疾；然而，TBI的所有严重程度水平都有可能造成明显的、持久的残疾。永久性残疾发生在10％的轻度损伤、66％的中度损伤和100％的严重损伤中。多年来已经公开了源自植物和植物产品的各种药物实体用于各种治疗应用。例如，Paraschos等人公开了通过粗乳香的极性溶剂提取、从其中除去不溶性聚合物聚-β-月桂烯、并将酸性和中性部分(fraction)与TMEWP分离来制备不含聚合物的总乳香提取物(TMEWP)(Paraschos等人(2007)Antimicrob.AgentsChemother.51(2):551-559)。国际专利申请公布号WO2005/112967涉及乳香胶的抗癌活性。本专利技术的一些专利技术人的国际专利申请公布号WO2010/100650涉及乳香胶部分的治疗用途。本专利技术的一些专利技术人的国际专利申请公布号WO2010/100651涉及聚合的月桂烯的组合物。本专利技术的一些专利技术人的国际专利申请公布号WO2012/032523涉及乳香胶的酸性组合物。国际专利申请公布号WO2005/094837涉及乳香二烯酮酸(masticadienonicacid)作为DNA聚合酶-β的抑制剂的用途，其用于治疗癌症、肿瘤和神经退行性疾病。Marner等人(1991)公开了从乳香树(P.lentiscus)的乳香胶中识别各种三萜类(Marner等人(1991)Phytochemistry，30,3709-3712)。Giner-Larza等人(2002)公开了来自红脂乳香树瘿(pistaciaterebinthusgall)的抗炎三萜类(PlantaMed(2002),68,311-315)。然而，对用于治疗例如中风和创伤(例如TBI)的状况以及与其相关的副作用的安全、多用途和有效的化合物和组合物存在未满足的需求，所述化合物和组合物可通过可再现的、高效的且有成本效益的方法从植物获得。专利技术概述结合系统、工具和方法来描述和说明以下实施方案及其方面，这些系统、工具和方法意图是示例性和例证性的，而不是限制范围。在一些实施方案中，提供了三萜化合物的组合，包含其的组合物及其用于治疗各种健康相关的状况例如中风和创伤的用途。在一些实施方案中，提供了三萜类化合物的组合、包含其的组合物及其用于大量细胞和组织的伤口愈合和复原的用途。在一些实施方案中，提供了组合物，该组合物包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合；和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，提供了组合物，该组合物包含三萜酸和中性三萜类的组合；和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，提供了组合物，该组合物包含至少一种三萜酸、至少一种中性三萜类和药学上可接受的载体或由至少一种三萜酸、至少一种中性三萜类和药学上可接受的载体组成。在一些实施方案中，三萜酸可以选自乳香二烯酮酸(masticadienonicacid)(MDA)、异乳香二烯酮酸(isomasticadienonicacid)(IMDA)、乳香二烯醇酸(masticadienolicacid)(MLA)、异乳香二烯醇酸(isomasticadienolicacid)(IMLA)、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸(epimasticadienolicacid)、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、齐墩果酮酸(oleanonicacid)(OA)和模绕酮酸(moronicacid)(MA)、或其任何组合中的至少一种。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，三萜酸包含以下中的至少一种或由以下中的至少一种组成：乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)、乳香二烯醇酸(MLA)、异乳香二烯醇酸(IMLA)、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、齐墩果酮酸(OA)和模绕酮酸(MA)、或其任何组合。在一些实施方案中，组合物包含至少两种三萜酸或由至少两种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含至少三种三萜酸或由至少三种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含至少四种三萜酸或由至少四种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含至少五种三萜酸或由至少五种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含至少六种三萜酸或由至少六种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含至少七种三萜酸或由至少七种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含至少八种三萜酸或由至少八种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含至少九种三萜酸或由至少九种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含至少十种三萜酸或由至少十种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含不多于两种三萜酸或由不多于两种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含不多于三种三萜酸或由不多于三种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含不多于四种三萜酸或由不多于四种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含不多于五种三萜酸或由不多于五种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含不多于六种三萜酸或由不多于六种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含不多于七种三萜酸或由不多于七种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含不多于八种三萜酸或由不多于八种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含不多于九种三萜酸或由不多于九种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含不多于十种三萜酸或由不多于十种三萜酸组成。在一些实施方案中，至少一种三萜酸包含至少以下或者由至少以下组成：MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合以及药学上可接受的载体，其中所述三萜酸选自乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)或两者，并且其中所述中性三萜类选自(8R)‑3‑β,8‑二羟基水龙骨‑13E,17E,21‑三烯(NF‑1)、(8R)‑3‑氧代‑8‑羟基水龙骨‑13E,17E,21‑三烯(NF‑2)或两者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.24 US 62/222,9341.一种药物组合物，包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合以及药学上可接受的载体，其中所述三萜酸选自乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)或两者，并且其中所述中性三萜类选自(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)或两者。2.如权利要求1所述的药物组合物，还包含至少一种选自由以下组成的组的另外的三萜酸：乳香二烯醇酸(MLA)、异乳香二烯醇酸(IMLA)、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、齐墩果酮酸(OA)、模绕酮酸(MA)、或其任何组合。3.如权利要求1所述的药物组合物，还包含至少一种选自由以下组成的组的另外的中性三萜类：石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)、或其任何组合。4.如权利要求3所述的药物组合物，还包含20-羟基达玛-24-烯-3-酮(NF-P)。5.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述另外的中性三萜类中的至少一种选自NF-3和NF-4。6.如权利要求3所述的药物组合物，包含至少两种另外的中性三萜类。7.如权利要求1所述的药物组合物，基本上不含精油。8.如权利要求1所述的药物组合物，其中至少一种三萜酸是从植物来源获得的。9.如权利要求1所述的药物组合物，其中至少一种中性三萜类是从植物来源获得的。10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其中所述植物来源包括乳香胶。11.如权利要求1所述的药物组合物，其中至少一种三萜酸是经由化学合成获得的。12.如权利要求1所述的药物组合物，其中至少一种中性三萜类是经由化学合成获得的。13.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体包括至少一种油。14.如权利要求1所述的药物组合物，呈适合于通过选自由以下组成的组的途径施用的形式：肠胃外、透皮、口服和局部。15.如权利要求1所述的药物组合物，用于治疗中风或创伤。16.根据权利要求1-3所述的药物组合物，包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体，所述药学上的活性成分基本上由以下组成：MA、OA、MDA、IM...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z·哈扎，康斯坦丁·亚当斯基，安德烈·C·B·吕卡森，诺瑞特·诺瓦克，
申请(专利权)人：瑞吉纳拉制药公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL