用于癌症疗法的阿糖胞苷缀合物制造技术

本发明专利技术涉及包含阿糖胞苷和氨基酸的缀合物，其用于在治疗癌症中使用。特别地，本发明专利技术涉及阿糖胞苷和天冬氨酸的缀合物，其用于在治疗医学上受损的患者中的血液癌症中使用。

Cytarabine conjugate for cancer therapy

The present invention relates to conjugates containing cytarabine and amino acids, which are used in the treatment of cancer. In particular, the present invention relates to conjugates of cytarabine and aspartate, which are used in blood cancers in patients who are medically impaired.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症疗法的阿糖胞苷缀合物专利
本专利技术涉及包含阿糖胞苷和氨基酸的缀合物，其用于在治疗癌症中使用。特别地，本专利技术涉及阿糖胞苷和天冬氨酸的缀合物，其用于在治疗医学上受损的患者中的血液癌症中使用。专利技术背景抗增殖药物抗增殖药物，也被称为抗代谢药、抗赘生物剂或共价DNA结合药，通过抑制必需的代谢途径发挥作用，并且通常用于治疗恶性疾病。然而，它们对正常细胞的高毒性和严重的副作用限制了它们作为治疗剂的用途。不期望的副作用包括由于对快速分裂的正常细胞诸如骨髓中的干细胞、肠道上皮细胞、毛囊细胞等的细胞毒性作用引起的贫血、呕吐和变秃(balding)。与抗增殖药物相关的另一个主要问题为肿瘤对药物的固有的或获得性耐受性。例如，尽管在急性成淋巴细胞白血病(ALL)患者中用L-天冬酰胺酶治疗后的初始缓解率非常高，复发和相关的药物耐受性造成了显著的临床问题。研究已经表明天冬酰胺合成酶(AS)在天冬酰胺酶耐受细胞中的表达增加，这已经得到升高的AS活性允许恶性细胞的药物耐受性存活的假设。核苷酸/核苷类似物核苷类似物与它们的生理对应物(counterparts)竞争掺入到核酸中并且在急性白血病治疗中已经赢得重要位置。其中最重要的为阿拉伯糖核苷；一种独特种类的抗代谢物，最初从海绵Cryptothethyacrypta中分离，但现在已经被合成产生。它们与生理脱氧核糖核苷的不同在于，在胞嘧啶和阿拉伯糖之间存在相对于N-糖基键的顺式构型的2’-OH基团的。几种阿拉伯糖核苷具有有用的抗肿瘤和抗病毒作用。该种类的最活跃的细胞毒性剂为胞嘧啶阿拉伯糖苷(阿糖胞苷或ara-C)。阿糖胞苷当前用于治疗白细胞的癌症，诸如急性骨髓性白血病(AML)、急性成淋巴细胞白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性成淋巴细胞白血病(CLL)、和骨髓增生异常综合征(MDS)。然而，阿糖胞苷为高度毒性的，具有严重的副作用，诸如小脑毒性和骨髓抑制。因此，在老年患者和具有肝、肾或小脑功能异常的患者中，阿糖胞苷治疗是有限的并且通常受到限制。在胞苷抗代谢物领域中类似物开发的一个目标为寻找保存ara-C抑制活性但对脱氨基作用耐受的化合物。已经开发了许多脱氨酶耐受性类似物，包括环胞苷(HoDHW,1974)和N4-behenoylara-C(Kodama等,1989)，其在一些临床试验中显示抗白血病活性，但具有不期望的副作用(Woodcock等,1980)。其他代表性化合物为N4-棕榈酰基-ara-C，2’-叠氮基-2’-脱氧ara-C，ara-C的5’-(可的松21-磷酰基)酯，ara-C的5’-酰基酯(例如，5’-棕榈酸酯)，N4Behenoyl-ara-C，ara-C与聚-H5(2-羟乙基)-L-谷氨酰胺、二氢-5-氮杂胞苷、5-氮杂-阿拉伯糖基胞嘧啶、5-氮杂2’-脱氧胞苷和2’-2’-二氟脱氧胞苷的缀合物(Hartel等,1990和Heineman等,1988)。自ara-C以来，吉西他滨(Gemcitabine)(2,2-二氟脱氧胞苷，dFdC)为进入临床试验的最重要的胞苷类似物。它已经成为被纳入到用于患有胰腺癌、肺癌和膀胱移行细胞癌(transitionalcellcancerofthebladder)的患者的标准一线疗法。核苷酸类似物也已经被用于非癌症应用。例如氟胞嘧啶(Flucytosine)，一种氟化的胞嘧啶类似物，被用作抗真菌剂。氨基酸和增殖性疾病天冬酰胺为快速增殖细胞所需的非必需氨基酸。哺乳动物细胞可以使用ATP依赖性酶天冬酰胺合成酶(EC6.3.5.4)由天冬氨酸合成天冬酰胺，ATP依赖性酶天冬酰胺合成酶在反应中将氨基基团从谷氨酰胺的酰胺转移至天冬氨酸的β-羧基，该反应可以被表示为：谷氨酰胺+天冬氨酸+ATP+H2O＝谷氨酸+天冬酰胺+AMP+PPi。恶性细胞通常需要更高量的氨基酸(包括天冬酰胺)以支持其代谢和增殖。为了满足对高量氨基酸的需求，恶性细胞开发了从其环境中主动运输氨基酸的能力。此外，在某些肿瘤中出现天冬酰胺合成酶缺乏，导致它们依赖于来自其他来源诸如血清的天冬酰胺的外部供应。该观察导致酶L-天冬酰胺酶(CE3.5.1.1)作为化学治疗剂的发展。L-天冬酰胺酶将L-天冬酰胺水解为天冬氨酸和氨，因此从血清中消耗L-天冬酰胺并且抑制肿瘤生长。L-天冬酰胺酶主要用于治疗急性成淋巴细胞白血病(ALL)，并且显示出针对其他血液癌症包括急性非淋巴细胞白血病的一些活性。临床中使用的L-天冬酰胺酶以从细菌来源纯化的两种未修饰(天然)形式以及一种作为PEG化的化合物可用。美国专利第4,179,337号教导了PEG化的L-天冬酰胺酶，其中酶与具有约500道尔顿至20,000道尔顿的分子量的PEG偶联。天冬酰胺合成酶的体内下调可以提供用于抑制肿瘤生长的有效机制。然而，细胞通过天冬酰胺合成酶mRNA、蛋白以及涉及天冬酰胺合成酶基因的转录控制的酶促活性的一致增加来响应于氨基酸缺乏。代谢途径最初用于通过产生L-天冬酰胺和L-天冬氨酸类似物来抑制天冬酰胺合成酶的活性。已经将包括5-甲酰氨基-4-氨基-3-异噁唑烷酮(Stammer等,1978)和N-取代的磺酰胺类和N'-取代的磺酰肼类的类似物制备为L-天冬酰胺的硫类似物(BrynesS等,1978a；BrynesS等,1978b)。美国专利第4,348,522号教导了PALA(N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸)的盐，其已经被证明表现出抗肿瘤活性，并且当前作为用于结肠直肠癌和胰腺癌的组合化学疗法处于临床试验中。天冬氨酸-ara-C被用作用于合成用于靶向CD4阳性细胞的肽T-ara-C缀合物的原材料(Manfredini等,2000)。赋予期望的特征，诸如增加的生物可利用度或增加的位点特异性的前药的使用为药物开发领域公认的概念。例如，药物与抗体的直接或间接缀合产生稳定的缀合物，其可以以最小的药物解离到达靶部位处。药物靶向可以与选择性释放药物的机制组合以获得最大效力美国专利第4,296,105号描述了与氨基酸残基的羟基基团处的任选地取代的氨基酸连接的多柔比星衍生物，其在体外具有比多柔比星更高的抗肿瘤活性和更低的毒性。美国专利第5,962,216号教导了肿瘤激活的前药，其在被靶细胞分泌的一个因子或更多个因子(afactororfactors)裂解之前不能进入细胞。美国专利第5,650,386号教导了包含至少一种活性剂和充当活性剂的载体的至少一种修饰的非α-氨基酸或聚氨基酸的组合物。该氨基酸修饰包括至少一个游离胺基的酰化或磺化。美国专利第6,623,731号；6,428,780号和6,344,213号教导了包含修饰的氨基酸作为用于生物活性剂的载体的非共价混合物。美国专利第5,106,951号公开了一种缀合物，所述缀合物包含在寡肽上的两个芳族侧链之间非共价插入的芳族药物和共价附接至寡肽以用于靶向癌细胞的抗体或抗体片段。美国专利第6,617,306号教导了一种用于体内递送治疗剂的载体，所述载体和治疗剂通过二硫键连接。根据美国专利第6,617,306号，该载体包含聚合物和与该聚合物缀合的至少一种巯基化合物，使得该硫醇化合物的巯基基团和治疗剂的巯基基团形成二硫键。国际专利申请公布第WO00/33888号教导了可裂解的抗肿本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗赘生性疾病的方法，所述方法包括将药物组合物施用至需要此类治疗的受试者，所述药物组合物包含治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有通式(I)：A‑阿糖胞苷   (I)其中A表示氨基酸残基，所述氨基酸选自由以下组成的组：天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺；并且其中所述受试者为不适于用阿糖胞苷治疗的医学上受损的受试者，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.03 US 62/262,4281.一种治疗赘生性疾病的方法，所述方法包括将药物组合物施用至需要此类治疗的受试者，所述药物组合物包含治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有通式(I)：A-阿糖胞苷(I)其中A表示氨基酸残基，所述氨基酸选自由以下组成的组：天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺；并且其中所述受试者为不适于用阿糖胞苷治疗的医学上受损的受试者，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。2.根据权利要求1所述的方法，其中A为天冬氨酸残基并且所述化合物为由式(1)的结构表示的astarabine：3.根据权利要求1所述的方法，其中A为谷氨酸残基并且所述化合物由式(2)的结构表示：4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐为选自由以下组成的组的有机酸或无机酸的盐：乙酸、盐酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、硼酸、苯甲酸、甲苯磺酸、苯磺酸、抗坏血酸、硫酸、马来酸、甲酸、丙二酸、烟酸和草酸。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物为astarabine，并且所述药学上可接受的盐为乙酸盐。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物为astarabine，并且所述药学上可接受的盐为盐酸盐。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述赘生性疾病选自由以下组成的组：血液癌症和非血液癌症。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述血液癌症选自由以下组成的组：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和骨髓增生异常综合征(MDS)。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述白血病选自由以下组成的组：急性骨髓性白血病(AML)、急性成淋巴细胞白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、和慢性成淋巴细胞白血病(CLL)。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述AML选自由以下组成的组：新诊断的AML、继发性AML、和复发性/难治性AML。11.根据权利要求8所述的方法，其中所述淋巴瘤选自由以下组成的组：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述医学上受损的受试者选自由以下组成的组：老年受试者、具有肝功能异常的受试者、具有肾功能异常的受试者、具有胰腺功能异常的受试者、具有骨髓功能异常的受试者、具有小脑功能异常的受试者、具有免疫失调的受试者、具有难治性或复发性血液癌症的受试者，及其任何组合。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述老年受试者为50岁或更大年龄的受试者。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被肠胃外施用。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述药物组合物被静脉内施用。16.根据权利要求2所述的方法，其中施用至所述受试者的astarabine的每天剂量比阿糖胞苷的最大标准治疗剂量大至少2倍。17.根据权利要求16所述的方法，其中施用至所述受试者的astarabine的每天剂量比阿糖胞苷的最大标准治疗剂量大至少5倍。18.根据权利要求17所述的方法，其中施用至所述受试者的astarabine的每天剂量比阿糖胞苷的最大标准治疗剂量大至少10倍。19.根据权利要求2所述的方法，其中施用至所述受试者的astarabine的剂量为至少约0.3g/m2受试者表面面积/天。20.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为astarabine乙酸盐，所述受试者为75岁或更大年龄，具有ALL或AML，并且所述药物组合物以比阿糖胞苷的最大标准治疗剂量大至少两倍的每天剂量施用。21.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯泰拉·甘格里诺维奇，鲁思·本亚喀尔，
申请(专利权)人：拜欧赛特有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL