抗菌药物组合的组合物和使用方法技术

本公开涵盖抗菌组合物和治疗由抗性细菌引起的细菌感染的方法。

Composition and use of Antibacterials

The present disclosure covers antimicrobial compositions and methods of treating bacterial infections caused by resistant bacteria.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗菌药物组合的组合物和使用方法政府权利本专利技术是在政府支持下根据由NIGMS、NSF、NHGRI、NIDDK、NIAID和NIH授予的GM：007067、DGE-1143954、T32HG000045、T32GM007067、DP2DK098089、R01GM099538、AI90818和AI104987进行的。政府在本专利技术中具有一定的权利。相关申请的交叉引用本申请要求2015年7月9日提交的美国临时申请第62/190,588号的权益，该申请的公开内容以引用的方式整体并入本文中。专利
本公开涉及抗菌组合物和治疗由抗性细菌引起的细菌感染的方法。专利技术背景多重耐药(Multidrug-resistant，MDR)病原体代表了一种日益增大的对人体健康的威胁，其中许多感染性疾病实际上退回到抗生素前的时代，例如社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)感染的急剧上升。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是全世界最普遍的多重耐药病原体之一，它展现出增加的对用于治疗这些感染的最新抗生素单药疗法的抗性。MRSA的出现实际上消除了β-内酰胺作为针对金黄色葡萄球菌的治疗选择方案的使用。近来研发的β-内酰胺药剂头孢洛林(ceftaroline)展现出治疗MRSA感染的活性，它是通过结合于PBP2a的变构部位，触发活性部位的开放以供药物灭活来进行治疗；但是，已经报告了对头孢洛林和包括利奈唑胺(linezolid)、万古霉素(vancomycin)和达托霉素(daptomycin)在内的用于治疗MRSA的其它抗生素的抗性。因此本领域中需要一种新的策略来治疗MDR病原体和赋予已存在的抗生素新用途。专利技术概要在一方面中，本公开提供了一种可用于治疗由抗生素抗性细菌引起的感染的组合物，其中所述抗性是由青霉素结合蛋白2a(penicillin-bindingprotein2a，PBP2a)驱动的机制引起的。组合物包含：(i)至少一种碳青霉烯或其它合适的能够结合PBP2a的变构部位的β-内酰胺；(ii)至少一种β-内酰胺酶抑制剂；和(iii)结合PBP2a的活性部位的开放构型的至少一种β-内酰胺。在某些实施方案中，所述抗生素抗性细菌是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。在一个实施方案中，碳青霉烯是美罗培南(meropenem)，β-内酰胺酶抑制剂是他唑巴坦(tazobactam)并且结合PBP2a的活性部位的开放构型的β-内酰胺是哌拉西林(piperacillin)。在另一实施方案中，碳青霉烯是亚胺培南，β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸盐(clavulanate)并且结合PBP2a的活性部位的开放构型的β-内酰胺是哌拉西林。在又一实施方案中，碳青霉烯是美罗培南，β-内酰胺酶抑制剂是他唑巴坦并且结合PBP2a的活性部位的开放构型的β-内酰胺是阿莫西林。具体地说，所述组合物抑制对所述组合物的抗性的发展。在另一方面中，本公开提供了一种治疗受试者中的由抗生素抗性细菌引起的感染的方法，其中所述抗性是由青霉素结合蛋白2a(PBP2a)驱动的机制引起的。所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的组合物。在又一方面中，本公开提供了一种治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的感染的方法。所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的组合物。图示简单说明本申请文件含有至少一个用彩色制作的图。在提出请求并交纳必要费用后，具有彩色图式的本专利申请公布的副本将由官方提供。图1描绘了3D棋盘协同作用测定，其展示最小抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration，MIC)的等效线并且在体外在ME/PI/TZ的单一、双重或三重药物条件下生长。每个图内的彩色线/等效线指示组合的两种药物的MIC。虚线指示累加相互作用的理论浓度。点指示每种测试条件的美罗培南(ME)、哌拉西林(PI)和他唑巴坦(TZ)的最高亚抑菌浓度。红色三角形指示组合的所有三种药物的MIC(每种2μg/ml)。图2描绘了展示当用抗菌组合激发时随着时间推移MRSAN315的生长速率的变化的图。针对测试的每种抗菌组合，在低于MIC的一次三倍稀释下，计算MRSAN315在11天时间内的生长速率。计算第一天(最初生长速率)与测定最后六天的平均速率(最终生长速率)之间的生长速率差异(Δr)。在生长速率变化Δr＞0.2的情况下的MRSAN315被认为是适应。适应时间参数t-适应计算为生长速率变化达半最大的时间。计算满足此标准的菌株的适应速率，α＝(Δr/2)/t-适应(1/h2)。结果来自于两个重复实验。ME/PI速率：α＝8.23×10-3h-2；ME/TZ速率：α＝8.68×10-4h-2；PI/TZ速率：α＝4.32×10-3h-2。只有在低于MIC的一次三倍稀释下的ME/PI/TZ(各1.2μg/ml)和无药物对照物显示生长速率未增加并且是不适应。图3A和图3B描绘了引起MRSAN315中对抗菌组合的适应受到抑制的附属敏感性的图。(图3A)在ME/PI/TZ、其单一和双重组分和多种子类的其它13-内酰胺化合物(头孢菌素、青霉素、碳青霉烯和13-内酰胺酶抑制剂)之间的附属敏感性和抗性的MRSAN315相互作用网。节点颜色指示13-内酰胺、13-内酰胺酶抑制剂的子集或组合。蓝色箭头指示附属敏感性。黑线指示附属抗性。举例来说，对哌拉西林的适应使MRSAN315对美罗培南和亚胺培南敏感。头孢菌素对所测试的任何化合物都没有附属敏感性。在未进行成对测试或未看到附属作用的情况下，不显示连接箭头。(图3B)ME/PI/TZ与仅仅其单一和双重组分之间的附属敏感性和抗性的MRSAN315相互作用网。粗体蓝色箭头指示两个节点，例如哌拉西林与美罗培南/他唑巴坦之间的相互附属敏感性。图4A、图4B和图4C描绘了展示协同作用和附属敏感性的机制的基因组证据的图。(图4A)MRSAN315对美罗培南/他唑巴坦或单独他唑巴坦的适应使质粒pN315不稳定。与适应含有他唑巴坦(TZ)或不含他唑巴坦(无TZ)的药物组合的MRSAN315中的pN315进行读数覆盖度比对，对比每个样品的总读数。指示在给定条件下适应的天数，例如D-2指示在适应两天之后对分离株进行测序。(图4B、图4C)qRT-PCR证实bla和mec操纵子的失调是引起MRSAN315中的一些附属敏感性的机制。野生型MRSAN315或适应菌株(适应TZ100μg/ml和PI33.3或100μg/ml的N315)中blaZ或mecA的表达相对于gyrB显示，随后在仅仅肉汤或肉汤+亚MICPI或TZ中生长。N.D.＝未测定。“-”指示未表达。适应TZ的MRSAN315中blaZ表达的丧失证实了blaZ和bla操纵子的丢失，并且与mecA表达失调一致。数据来自于三个重复实验。误差条指示测量的标准误差。图5描绘了展示ME/PIT/TZ治疗在MRSAN315的中性粒细胞缺乏性小鼠腹膜炎模型中的功效的图。展示来自每种药物治疗的小鼠(n＝6)存活比例。用ME/PI/TZ、ME/PI和利奈唑胺治疗显著不同于媒介物(*p＝0.02)。误差条指示每个测试条件下存活者的比例的标准误差本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可用于治疗由抗生素抗性细菌引起的感染的组合物，其中所述抗性是由青霉素结合蛋白2a(PBP2a)驱动的机制引起，所述组合物包含：i)至少一种碳青霉烯或其它合适的能够结合PBP2a的变构部位的β‑内酰胺；ii)至少一种β‑内酰胺酶抑制剂；和iii)结合PBP2a的活性部位的开放构型的至少一种β‑内酰胺。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.09 US 62/1905881.一种可用于治疗由抗生素抗性细菌引起的感染的组合物，其中所述抗性是由青霉素结合蛋白2a(PBP2a)驱动的机制引起，所述组合物包含：i)至少一种碳青霉烯或其它合适的能够结合PBP2a的变构部位的β-内酰胺；ii)至少一种β-内酰胺酶抑制剂；和iii)结合PBP2a的活性部位的开放构型的至少一种β-内酰胺。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗生素抗性细菌是来自于葡萄球菌属。3.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗生素抗性细菌是选自由以下各项组成的组：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、路邓葡萄球菌、木糖葡萄球菌和猫葡萄球菌。4.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗生素抗性细菌是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。5.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种碳青霉烯或其它合适的能够结合PBP2a的变构部位的β-内酰胺是选自由以下各项组成的组：美罗培南、亚胺培南、托莫培南、头孢洛林和头孢比普。6.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种碳青霉烯或其它合适的能够结合PBP2a的变构部位的β-内酰胺是选自由以下各项组成的组：美罗培南和亚胺培南。7.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种β-内酰胺酶抑制剂是选自由以下各项组成的组：克拉维酸(克拉维酸盐)、舒巴坦、他唑巴坦和阿维巴坦。8.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种β-内酰胺酶抑制剂是选自由以下各项组成的组：他唑巴坦和克拉维酸盐。9.如权利要求1所述的组合物，其中所述结合PBP2a的活性部位的开放构型的至少一种β-内酰胺是选自由以下各项组成的组：碳青霉烯、氨基青霉素、羧基青霉素、酰脲基青霉素、苯唑西林、甲氧西林和一些头孢菌素。10.如权利要求9所述的组合物，其中所述碳青霉烯是选自由以下各项组成的组：美罗培南、亚胺培南、多尼培南、厄他培南、法罗培南和替比培南。11.如权利要求9所述的组合物，其中所述苯唑西林或甲氧西林是选自由以下各项组成的组：氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、苯唑西林、甲氧西林和...

【专利技术属性】
技术研发人员：G丹塔斯，P冈萨雷斯，K富尔斯伯格，M佩塞斯基，M常，S莫巴谢里，
申请(专利权)人：华盛顿大学，滨湖圣母村大学，
类型：发明
国别省市：美国,US