噻吩并嘧啶衍生物及其用途制造技术

具有通式I或III的化合物、以及包含该化合物的药物组合物。本发明专利技术的化合物可以用作突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR‑TK)抑制剂，以及用于治疗EGFR相关疾病和病症例如癌症。

Thiophenacouracil derivatives and their use

Compounds having general formula I or III, and pharmaceutical compositions containing the compound. The compounds of the present invention can be used as a mutant epidermal growth factor receptor tyrosine kinase (EGFR TK) inhibitor and for the treatment of EGFR related diseases and diseases such as cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】噻吩并嘧啶衍生物及其用途
本专利技术涉及癌症治疗，具体涉及抑制癌细胞的表皮生长因子受体的组合物和方法。
技术介绍
表皮生长因子受体(EGFR，Erbb1)参与正常细胞和恶性肿瘤细胞的增殖。已经发现EGFR的过表达与癌症例如肺癌、乳腺癌、头颈癌以及膀胱癌相关。EGFR家族有四种受体酪氨酸激酶：EGFR(ErbB1)、人表皮生长因子受体2(HER2，ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。酪氨酸激酶起到信号转导的作用。配体，在细胞外与受体的配体结合结构域结合，从而形成有活性的同型二聚体或异型二聚体，引起EGFR的自体磷酸化以及停靠蛋白的活化(GreulichH.Chen,PLoSMed,2005,2,e313；OlayioyeMA,EMBOJ,2000,19,3159-3167)。这些信号促进细胞进程例如增殖、蛋白合成、血管再生、细胞生长和存活。EGFR的过表达存在于约70％的癌症患者中(Seymour,L.K.,CurrDrugTargets,2001,2,117-133)。EGFR酪氨酸激酶已经成为治疗靶点，且已经开发出抑制激酶活性并阻断其信号转导通路的一些药物来作为ATP竞争物，例如FDA批准的特罗凯(Tarceva)、易瑞沙(Irressa)和阿法替尼(Gilotrif)(三者均为4-氨基-喹唑啉类抑制剂)。这些药物已经广泛用在EGFR过表达的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，包括野生型和活性突变患者(W.Pao,Nat.Rev.Cancer,2010,10,760-774；R.Rosell,LancetOncol,2012,13,239-246；N.U.Lin,BreastCancerRes,2004,6,204-210)。在患者中有两个常见活性突变：L858R和E746-A750缺失。对于机制的研究表明，特罗凯和易瑞沙对于活性突变患者的临床活性可能是抑制剂与突变激酶的结合亲和性加强以及突变细胞对原癌基因的成瘾这两者结合作用的结果(JA.Engelman,Science,2007,316,1039-1043)。然而，这些具有4-氨基-喹唑啉类核心结构的1代和2代抑制剂，在约50％具有复发和获得性耐药疾病例如NSCLC的患者中，效果并不好。获得性耐药由卡口残基T790M的突变造成(LV.Sequist,SciTranslMed,2011,3,75ra26；S.Kobayashi,NEnglJMed,2005,352,786-792；W.Pao,PLoSMed,2005,2,373；JA.Engelman,SeminRespirCritCareMed,2005,26,314-322)。该突变(第二种突变)增加ATP对EGFR酪氨酸激酶的结合亲和性并影响这些制剂的热力学和动力学结合特性(CH.Yun,ProcNatlAcadSciUSA,2008,105,2070-2075；CancerCell,2007,11,217-227；M.Azam,NatStructMolBiol,2008,15,1109-1118；TA.Carter,ProcNatlAcadSciUSA,2005,102,11011-11016)。在卡口区域的较大体积的甲硫氨酸侧链阻止那些药物分子以临床有效浓度与ATP结合口袋进行相互作用。第二代共价EGFR抑制剂，例如FDA批准的阿法替尼和处于临床试验的化合物HKI-272对于T790M突变患者有效。但是阿法替尼因为引起野生型EGFR抑制的剂量限制性毒性，其在活性突变患者中的用途受到限制。因此，需要找到一种选择性地抑制突变EGFR而不影响野生型EGFR的治疗药物。
技术实现思路
本专利技术的稠环嘧啶衍生物满足上述需求，是突变表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的有效的选择性抑制剂，不影响野生型EGFR，实现降低的副作用。本专利技术的化合物对于治疗靶点有活性，且有效用于治疗与EGFR、HER2的不正常活性相关的疾病，例如癌症。本专利技术涉及稠环嘧啶衍生物，其选择性地且有效地抑制与突变表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶相关的癌症或肿瘤，而不影响野生型EGFR，以降低副作用。本专利技术的化合物具有以下通式(I)：或通式(III)：或其各自的几何异构体，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中，R和R1独立地为H、卤素、SH、OH、NO2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、二C1-6烷基氨基C2-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氨基甲酰、C1-6烷基氨基甲酰、二(C1-6烷基)氨基甲酰、二C1-6烷基氨基C2-6烷基氨基甲酰、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、二C1-6烷基氨基C2-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基膦酰基C1-6烷基、羟基C2-6烷氧基、羟基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基C2-6烷基氨基、取代的二C1-6烷基氨基C2-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基乙酰基、羟基二C2-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、二C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、杂芳基、杂环基、杂环氧基、杂环硫代基、杂环亚磺酰基、杂环磺酰基、杂环氨基磺酰基、杂环C1-6烷基、杂环C1-6烷氧基、杂环氨基、杂环C1-6烷基氨基、杂环羰基、或杂环C1-6烷基羰基；其中杂环基是含一个或多个N、O、S、SO和SO2的饱和或部分饱和的3-8元单杂环或双杂环，且其中C或杂原子可以具有一个或多个选自C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基、和二C1-6烷基氨基的取代基。在一个实施方式中，本专利技术还公开包含上述化合物和药学上可接受赋形剂的药物组合物，以及使用本专利技术药物组合物治疗癌症的方法。在一个实施方式中，本专利技术的化合物选自：N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺，N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-5-[[4-(1-乙基吲哚-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-苯基]丙-2-烯酰胺，N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-5-[[4-(1-异丙基吲哚-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-苯基]丙-2-烯酰胺，N-[5-[[4-(1-叔丁基吲哚-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-4-甲氧基-苯基]丙-2-烯酰胺，N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-5-[[4-(1,5-二甲基吲哚-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-苯基]丙-2-烯酰胺，N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(5-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺，N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)或式(III)所示的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.03 US 62/262,3861.一种式(I)或式(III)所示的化合物：或其几何异构体，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中，R和R1独立地为H、卤素、SH、OH、NO2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、二C1-6烷基氨基C2-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氨基甲酰、C1-6烷基氨基甲酰、二(C1-6烷基)氨基甲酰、二C1-6烷基氨基C2-6烷基氨基甲酰、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、二C1-6烷基氨基C2-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基膦酰基C1-6烷基、羟基C2-6烷氧基、羟基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基C2-6烷基氨基、取代的二C1-6烷基氨基C2-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基乙酰基、羟基二C2-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、二C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、杂芳基、杂环基、杂环氧基、杂环硫代基、杂环亚磺酰基、杂环磺酰基、杂环氨基磺酰基、杂环C1-6烷基、杂环C1-6烷氧基、杂环氨基、杂环C1-6烷基氨基、杂环羰基、或杂环C1-6烷基羰基；其中杂环基是含一个或多个N、O、S、SO和SO2的饱和或部分饱和的3-8元单杂环或双杂环，且其中C或杂原子具有一个或多个选自C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基、和二C1-6烷基氨基的取代基。2.根据权利要求1所述的化合物，如式(II)所示，或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、消旋体、其药物上可接受的盐、前药和溶剂化物。3.根据权利要求1所述的化合物，如式(III)所示，或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、消旋体、其药物上可接受的盐、前药和溶剂化物。4.根据权利要求1所述的化合物，如式(IV)所示，或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、消旋体、其药物上可接受的盐、前药和溶剂化物。5.根据权利要求1所述的化合物，选自N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺，N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-5-[[4-(1-乙基吲哚-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-苯基]丙-2-烯酰胺，N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-5-[[4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟海啸，吴凡，
申请(专利权)人：浙江尖峰亦恩生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33