The invention discloses a formula I compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds are inhibitors of plasma kallikrein. The invention also provides a pharmaceutical composition containing at least one compound of the invention, and a method for the treatment and prevention of disease and disease characterized by the use of the compound and composition of the invention and the prevention of the desired plasma kinin releasing enzyme activity.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】人类血浆激肽释放酶抑制剂相关申请本申请要求2015年10月1日提交的美国临时专利申请第62/235,754号的优先权的权益,其内容通过引用并入本文。
技术介绍
丝氨酸蛋白酶组成了最大且被最广泛研究的蛋白水解酶群组。它们在生理过程中的关键作用遍布诸如凝血、纤维蛋白溶解、补体激活、生殖、消化和生理活性肽的释放等不同领域。许多这些重要的过程开始于前体蛋白质或肽中的单个肽键或几个肽键的断裂。连续有限的蛋白水解反应或级联反应涉及血液凝结、纤维蛋白溶解和补体激活。开始这些级联反应的生物信号也可以被控制和放大。类似地,受控蛋白水解可以通过单键断裂来关闭或灭活蛋白质或肽。激肽释放酶是丝氨酸蛋白酶的亚组。在人类中,血浆激肽释放酶(KLKB1)没有已知的同源物,而组织激肽释放酶相关肽酶(KLK)编码一个由十五种密切相关的丝氨酸蛋白酶组成的家族。血浆激肽释放酶参与许多与内源性凝血途径、炎症和补体系统有关的途径。凝血是例如以止血为目的的血液凝结的过程。凝血的生理机制有些复杂,因为它包括两条独立的初始途径,它们汇聚成最终的共同途径,导致血块形成。在最后的共同途径中,凝血酶原转化为凝血酶,凝血酶又将纤维蛋白原转化为纤维蛋白,后者是形成止血塞的交联纤维蛋白聚合物的主要基本成分。在最终的共同途径上游的两条初始途径中,一条被称为接触激活或内源性途径,另一条被称为组织因子或外源性途径。内源性途径开始于高分子量激肽原(HMWK)、前激肽释放酶和FXII(因子XII;哈格曼因子)在胶原蛋白上形成初级复合物。前激肽释放酶被转化为激肽释放酶,并且FXII被激活成为FXIIa。FXIIa然后将因子XI(FX ...
【技术保护点】
1.一种由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.01 US 62/2357541.一种由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐:其中,每次出现时独立地:R1表示-OH、-ORc、-NH2、-NHRc、-NRcRd、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤基、卤代烷基、环烷基、(环烷基)烷基、-C(O)Rc、-C(O)OH、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-C(O)NH2、-C(O)NHRc、-C(O)NRcRd、-NHC(O)Rc或-NRcC(O)Rd;或两个成对出现的R1与它们所连接的碳一起表示-C(O)-;或两个邻位或成对出现的R1一起形成任选取代的稠合或螺环碳环或杂环;W是化学键、-C(O)NH-、-C(O)N(Rc)-、-C(O)O-、-CH2-或-C(O)-;R2表示任选取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基或(杂环烷基)烷基;V表示任选取代的芳基或杂芳基;Z不存在或表示一个或多个取代基,所述取代基独立地选自由以下组成的群组:卤基、卤代烷基、-NO2、-CN、-C(O)Rc、-C(O)OH、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-C(O)NH2、-C(O)NHRc、-C(O)NRcRd、-NHC(O)Rc、-N(Rc)C(O)Rd、-OS(O)p(Rc)、-NHS(O)p(Rc)以及-NRcS(O)p(Rc);X表示-C(NH2)-、-C(NH(Rc))-、-C(NRcRd)-、-C(NHS(O)pRc)-、-C(NHC(O)Rc)-、-C(NHC(O)NH2)-、-C(NHC(O)NHRc)-、-C(NHC(O)NRcRd)-、-C(OH)-、-C(O(烷基))-、-C(N3)-、-C(CN)-、-C(NO2)-、-C(S(O)nRa)-、-C[-C(=O)Rc]-、-C[-C(=O)NRcRd]-、-C[-C(=O)SRc]-、-C[-S(O)Rc]-、-C[-S(O)2Rc]-、-C[S(O)(ORc)]-、-C[-S(O)2(ORc)]-、-C[-SO2NRcRd]-、-C(卤素)-、-C(烷基)、-C((环烷基)烷基)、-C(烯基)-、-C(炔基)-或-C(芳烷基)-;R3表示任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基;R3a不存在或表示一个或多个取代基,所述取代基独立地选自由以下组成的群组:卤基、羟基、烷基、-CF3、-OCF3、烷氧基、芳基、杂芳基、芳氧基、氨基、氨烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)烷基、-SO2烷基、-SO2NH2、环烷基、-(CH2)rORa、-NO2、-(CH2)rNRaRb、-(CH2)rC(O)Ra、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、-NRaC(O)NRcRd、-C(=NRa)NRcRd、-NHC(=NRa)NRcRd、-NRaRb、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2烷基、-NRaSO2Ra、-S(O)pRa、-(CF2)rCF3、-NHCH2Ra、-OCH2Ra、-SCH2Ra、-NH(CH2)2(CH2)rRa、-O(CH2)2(CH2)rRa或-S(CH2)2(CH2)rRa;Y表示化学键;或-Y-R4表示任选取代的-亚烷基-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N(烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N(烷基)-R4、-N(烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N((环烷基)烷基)R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4或-SR4;R4表示氢、羟基、任选取代的烷基、环烷基、(杂环烷基)烷基、(环烷基)烷基、-CH2OH、-CH(烷基)OH、-CH(NH2)CH(烷基)2、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CH2S(烷基)、氨基或氰基;或-(CRaRb)r(CRaRb)p-,其与带有Z的环的4位稠合而形成具有任选取代基的5到7元杂环;或,当R3是苯基时,R4可以表示与所述苯基上的X的邻位稠合的-NRa-;Ra和Rb各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳烷基、(环烷基)烷基、-C(=O)Rc、-C(=O)ORc、-C(=O)NRcRd、-C(=O)SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)(ORc)或-SO2NRcRd;Rc和Rd每次出现时独立地表示任选取代的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、-C(O)烷基或-S(O)p(烷基);或Rc和Rd可以一起形成任选取代的杂环;可以表示r是0、1、2或3;n是0至6的整数;以及p是0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1表示-OH、-ORc、-NH2、-NHRc、-NRcRd、烷基、芳基、杂芳基、卤基、卤代烷基、环烷基、-OC(O)Rc、-NHC(O)Rc或-NRcC(O)Rd;或两个成对出现的R1与它们所连接的碳一起表示-C(O)-;或两个邻位或成对出现的R1一起形成任选取代的稠合或螺环碳环或杂环。3.根据权利要求2所述的化合物,其中R1表示-OH、-ORc、-NH2、烷基、芳基、卤基、卤代烷基、环烷基或-OC(O)Rc。4.根据权利要求3所述的化合物,其中n是1。5.根据权利要求4所述的化合物,其中R1表示-OH或-ORc。6.根据权利要求5所述的化合物,其中R1表示-ORc。7.根据权利要求6所述的化合物,其中R1表示-O((C1-C6)烷基)。8.根据权利要求4所述的化合物,其中R1表示-OC(O)Rc。9.根据权利要求8所述的化合物,其中R1表示-OC(O)((C1-C6)烷基)。10.根据权利要求4所述的化合物,其中R1表示-NH2。11.根据权利要求4所述的化合物,其中R1表示(C1-C6)烷基。12.根据权利要求3所述的化合物,其中n是2。13.根据权利要求12所述的化合物,其中所述两个出现的R1是成对的。14.根据权利要求13所述的化合物,其中一个出现的R1表示-OH或-ORc;并且另一个出现的R1表示芳基或杂芳基。15.根据权利要求13所述的化合物,其中一个出现的R1表示-OH或-ORc;并且另一个出现的R1表示卤代烷基。16.根据权利要求13所述的化合物,其中两个出现的R1都是卤基。17.根据权利要求13所述的化合物,其中所述两个成对出现的R1与它们所连接的碳一起表示-C(O)-。18.根据权利要求12所述的化合物,其中所述两个出现的R1是邻位的;并且所述两个邻位出现的R1一起形成任选取代的稠合碳环。19.根据权利要求1所述的化合物,其中n是0。20.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员:PL科蒂安,YS巴布,VS库马,张维河,L沃格蒂,
申请(专利权)人:拜奥克里斯特制药公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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