治疗组合物、组合和使用方法技术

本发明专利技术涉及在哺乳动物(尤其是人)中用于治疗异常的细胞生长(例如癌症)的方法，其包括施用FAK抑制剂和免疫治疗剂，例如抗‑PD‑1或抗‑PD‑L1。

Therapeutic compositions, combinations and methods of use

The present invention relates to a method for treating abnormal cell growth, such as cancer, in mammals (especially people), including the use of FAK inhibitors and immunotherapy agents, such as anti PD 1 or anti PD L1.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗组合物、组合和使用方法相关申请本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2015年6月29日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.62/186,197的优先权，将其并入本专利技术作为参考。专利
本专利技术涉及治疗本专利技术所述疾病或障碍(例如，异常的细胞生长(例如，癌症))的方法，其包括向受试者(例如，人受试者)施用FAK抑制剂和免疫治疗剂。专利技术背景令人信服的证据表明，粘着斑激酶(FAK)，即，PTK2，一种细胞质的非受体酪氨酸激酶，其在细胞基质信号转导途径中发挥重要作用(Clark和Brugge1995，Science268:233-239)且其异常激活与肿瘤的转移潜能的增加有关(Owens等人1995，CancerResearch55:2752-2755)。FAK最初被鉴定为在由v-Src转化的细胞中被高度酪氨酸磷酸化的125kDa蛋白质。FAK由人类中的PTK2基因编码。随后发现FAK是酪氨酸激酶，其定位于粘着斑，粘着斑是培养细胞及其下层基底与强酪氨酸磷酸化位点之间的接触点。FAK被磷酸化，并因此随着细胞外基质(ECM)与整联蛋白的结合而被激活。最近，研究已经证明，伴随肿瘤的侵袭性转变和FAK表达的减弱(通过使用反义寡核苷酸)，FAKmRNA水平的增加诱导肿瘤细胞凋亡(Xu等，1996，CellGrowthandDiff.7：413-418)。除了在大多数组织类型中表达之外，在大多数人类癌症中也发现了FAK的水平升高，例如在高度侵袭性转移中。例如，美国专利No.8,247,411涉及一大类的新型嘧啶衍生物，它们是激酶抑制剂，更具体地说，是FAK的抑制剂。例如这些的化合物可用于治疗异常的细胞生长。癌症可以被免疫系统识别，并调节甚至消除肿瘤。免疫检查点是指众多的抑制途径，其有助于维持自我耐受，并调节外周组织中生理性免疫反应的持续时间和幅度，以使侧副组织损伤最小化。肿瘤将一些免疫检查点途径作为免疫抗性的机制，特别是针对肿瘤抗原特异性T细胞。靶向或针对例如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡1受体(PD-1)的检查点阻断抗体(例如抑制性受体)的开发可帮助治疗本专利技术所述疾病或障碍(例如，异常细胞生长，例如癌症(例如，本专利技术所述的癌症))。CTLA-4和PD-1可以作为负调节物起作用，并在调节免疫应答中具有非冗余的作用。它们在肿瘤特异性T细胞上表达，并可导致活化受损以及效应子作用(例如增殖、细胞因子分泌和肿瘤细胞溶胞作用)被抑制。CTLA-4可以减弱初始T细胞和记忆T细胞的早期激活。PD-1例如通过与其配体(即PD-L1和PD-L2)的相互作用参与调节例如外周组织中的T细胞活性。免疫检查点途径的阻断剂(例如抗PD-1、抗PD-L1、抗-CTLA-4)可增强抗肿瘤免疫力并提供治疗本专利技术所述疾病或障碍(例如异常细胞生长，例如，癌症(例如本专利技术所述的癌症))的机会，例如，为患有癌症的受试者提供更有效的治疗。尽管已经报道了对单一药物免疫检查点抑制剂的持久反应，但需要其他方法将这种治疗益处延伸到更大比例的癌症患者中。因此，正在进行大量的努力来鉴定可以增强T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用并且增强检查点抑制剂作用的药物。由于粘着斑激酶(FAK)和其密切相关的家族成员PYK2在调节肿瘤微环境中的关键细胞群体中的作用，这些酶在这方面是潜在的有价值的靶标。FAK抑制剂可增加肿瘤中的细胞毒性T细胞(表达CD8+的细胞毒性T细胞)，并降低抑制宿主抗肿瘤免疫应答的免疫细胞群(T-reg，M2肿瘤相关巨噬细胞、骨髓衍生的抑制细胞)。FAK抑制剂可以增强PD-1/PD-L1免疫检查点途径，并可以增强各种抗肿瘤免疫疗法的抗肿瘤效力。癌症疗法(例如，FAK抑制剂)与癌症免疫疗法(例如抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4)的组合可以增强肿瘤特异性细胞毒性淋巴细胞的产生和有效性并为更有效地治疗本专利技术所述的疾病或障碍(例如，异常的细胞生长，例如癌症(例如，本专利技术所述的癌症))提供有希望的方法。本专利技术所述的化合物(例如FAK抑制剂)可以与本专利技术所述的免疫疗法组合使用，以预防和治疗本专利技术所述的疾病或障碍，例如异常的细胞生长(例如本专利技术所述的癌症)。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术描述了用于治疗患有本专利技术所述的疾病或障碍(例如异常的细胞生长，例如癌症(例如本专利技术所述的癌症))的人受试者的方法，所述方法包括将FAK抑制剂与免疫治疗剂或免疫疗法程序(例如，其中免疫治疗剂是抑制免疫检查点阻断途径的化合物)组合施用。在一些实施方案中，癌症是实体瘤、软组织肿瘤、转移或非实体癌。在一些实施方案中，癌症是实体瘤。在一些实施方案中，实体瘤是器官(例如肺、乳腺、淋巴、胃肠道(例如结肠)和泌尿生殖器(例如肾、泌尿道上皮或睾丸的肿瘤)、咽、前列腺和卵巢)的恶性肿瘤(例如肉瘤、腺癌和癌)。在一些实施方案中，所述癌症为间皮瘤；神经纤维瘤病；例如，2型神经纤维瘤病、1型神经纤维瘤病；肾癌；肺癌、非小细胞肺癌；肝癌；甲状腺癌；卵巢癌；乳腺癌；神经系统肿瘤；神经鞘瘤；脑膜瘤；神经鞘瘤病(schwannomatosis)；听神经瘤；腺样囊性癌；室管膜瘤；或室管膜肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症为间皮瘤(例如，恶性胸膜间皮瘤，例如，手术可切除的恶性胸膜间皮瘤)、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、卵巢癌(例如，晚期卵巢癌)、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC)，例如，KRAS突变的NSCLC))或非血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症为黑素瘤(例如，N-Ras突变的局部晚期或转移恶性的皮肤黑素瘤)、结肠直肠癌(例如，转移性结肠直肠癌)、白血病(例如，急性骨髓性白血病)、腺癌(例如，胰腺腺癌)或实体瘤(例如，局部晚期的实体瘤、转移性实体瘤、肝细胞癌)。在一些实施方案中，所述FAK抑制剂通过口服施用。在一些实施方案中，所述FAK抑制剂为VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520或GSK2256098。在一些实施方案中，所述FAK抑制剂为VS-4718。在一些实施方案中，所述FAK抑制剂为VS-6063。在一些实施方案中，所述FAK抑制剂每天至少施用一次。在一些实施方案中，所述FAK抑制剂每天施用一次。在一些实施方案中，所述FAK抑制剂每天施用两次。在一些实施方案中，所述FAK抑制剂以约100mg至约2000mg施用。在一些实施方案中，所述FAK抑制剂为VS-6063和所述FAK抑制剂以约200mg至约600mg一天两次施用。在一些实施方案中，VS-6063在饭前或饭后(例如，饭前立即或饭后立即)施用。在一些实施方案中，所述FAK抑制剂为VS-4718且所述FAK抑制剂以约300mg至约500mg每天施用一次。在一些实施方案中，所述FAK抑制剂为VS-4718且所述FAK抑制剂以约200mg至约400mg每天施用两次。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂通过胃肠外施用。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂为抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab)、替西木单抗(tremelimumab))。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是抗-PD-1配体(例如，PD-LI(例如，B7-HI或CD274)；或PD-L2(例如，B7-DC或CD本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患有本专利技术所述疾病或障碍(例如异常的细胞生长，例如癌症(例如本专利技术所述的癌症))的人受试者的方法，其包括将FAK抑制剂与免疫治疗剂或操作(例如，其中免疫治疗剂是抑制免疫检查点阻断途径的化合物)组合施用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.29 US 62/186,1971.一种治疗患有本发明所述疾病或障碍(例如异常的细胞生长，例如癌症(例如本发明所述的癌症))的人受试者的方法，其包括将FAK抑制剂与免疫治疗剂或操作(例如，其中免疫治疗剂是抑制免疫检查点阻断途径的化合物)组合施用。2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症为实体瘤、软组织肿瘤、转移瘤或非实体癌。3.如权利要求2所述的方法，其中所述癌症为实体瘤。4.如权利要求3所述的方法，其中所述实体瘤是器官(例如肺、乳腺、淋巴样、胃肠道(例如结肠))和泌尿生殖道(肾、泌尿道上皮或睾丸肿瘤)、咽，前列腺和卵巢)的恶性肿瘤(例如肉瘤、腺癌和癌))。5.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症为间皮瘤；神经纤维瘤病；例如，2型神经纤维瘤病、1型神经纤维瘤病；肾癌；肺癌，非小细胞肺癌；肝癌；甲状腺癌；卵巢癌；乳腺癌；神经系统肿瘤；神经鞘瘤；脑膜瘤；神经鞘瘤病；听神经瘤；腺样囊性癌；室管膜瘤；或室管膜肿瘤。6.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症为间皮瘤(例如，恶性胸膜间皮瘤，例如，手术可切除的恶性胸膜间皮瘤)、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、卵巢癌(例如，晚期卵巢癌)、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC)，例如，KRAS突变的NSCLC))或非血液恶性肿瘤。7.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症为黑素瘤(例如，N-Ras突变的局部晚期或转移恶性皮肤黑素瘤)、结肠直肠癌(例如，转移性结肠直肠癌)、白血病(例如，急性骨髓性白血病)、腺癌(例如，胰腺癌)或实体瘤(例如，局部晚期实体瘤、转移性实体瘤、肝细胞癌)。8.如权利要求1所述的方法，其中所述FAK抑制剂通过口服施用。9.如权利要求8所述的方法，其中所述FAK抑制剂为VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520或GSK2256098。10.如权利要求9所述的方法，其中所述FAK抑制剂为VS-4718。11.如权利要求9所述的方法，其中所述FAK抑制剂为VS-6063。12.如权利要求8所述的方法，其中所述FAK抑制剂每天施用至少一次。13.如权利要求12所述的方法，其中所述FAK抑制剂每天施用一次。14.如权利要求12所述的方法，其中所述FAK抑制剂每天施用两次。15.如权利要求8所述的方法，其中所述FAK抑制剂以约100mg至约2000mg施用。16.如权利要求8所述的方法，其中所述FAK抑制剂为VS-6063且所述FAK抑制剂以约200mg至约600mg每天施用两次。17.如权利要求8所述的方法，其中VS-6063在饭前或饭后(例如，饭前立即或饭后立即)施用。18.如权利要求8所述的方法，其中所述FAK抑制剂为VS-4718且所述FAK抑制剂以约300mg至约500mg每天施用一次。19.如权利要求18所述的方法，其中所述FAK抑制剂为VS-4718且所述FAK抑制剂以约200mg至约400mg每天施用两次。20.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫治疗剂通过胃肠外施用。21.如权利要求20所述的方法，其中所述免疫治疗剂为抗CTLA-4抗体...

【专利技术属性】
技术研发人员：JA帕克特，JE林，DT韦弗，Y王，
申请(专利权)人：维瑞斯特姆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US