靶向癌症干细胞和治疗侵袭性癌症的抗体制造技术

技术编号:18462044 阅读:130 留言:0更新日期:2018-07-18 14:03
公开了鉴定和治疗患有可以结合E‑选择素的癌症的患者的方法和系统。通过癌症细胞表面表达sialyl Lea和sialyl Lex碳水化合物表位来鉴定结合E‑选择素的癌症,以及可以通过能结合sialyl Lea/x的抗体,如HECA‑452来鉴定此类癌症。可用E‑选择素的拮抗剂如拟糖化合物以及用靶向包含sialyl Lea/x结构域的细胞表面碳水化合物的免疫疗法来治疗此类癌症,以阻断和/或破坏E‑选择素的结合。

Targeting cancer stem cells and antibodies against invasive cancers

Methods and systems for identifying and treating patients with cancer that can bind to E selectin are disclosed. Cancer cells are identified by expressing the sialyl Lea and sialyl Lex carbohydrate epitopes on the surface of cancer cells to identify cancer associated with E selectin, and to identify such cancers through the antibodies that combine sialyl Lea/x, such as HECA 452. An antagonist of E selectin, such as a glycosyl compound, and an immunotherapy targeting a cell surface carbohydrate containing the sialyl Lea/x domain, can be used to treat such cancers, in order to block and / or destroy the combination of E selectin.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向癌症干细胞和治疗侵袭性癌症的抗体根据35U.S.C.§119(e),本申请要求于2015年11月3日提交的美国临时申请第62/250,406号的权益,将该申请通过引用整体并入本文。本公开提供治疗患有侵袭性癌症的患者的方法和系统,所述侵袭性癌症包括耐药癌症、具有高复发可能性的癌症、具有加速的疾病进展的癌症和/或具有降低的存活的癌症。本公开还提供鉴定癌症干细胞和/或侵袭性癌细胞(例如,可能具有耐药性的癌细胞、具有高的引起患者复发的可能性的癌症、可能导致加速的疾病进展的癌症和/或与降低的存活相关的癌症),以及通过阻断和/或破坏某些细胞表面碳水化合物(细胞表面结合位点)来治疗此类癌症的方法和组合物。还公开了利用血液样品,包括血液级分样品(例如血浆或血清样品)来鉴定此类癌症的方法和组合物。并非所有的癌细胞都是相似的。即使在一组相关的癌细胞(例如多发性骨髓瘤细胞系或前列腺癌肿瘤)中,基因表达和细胞表面表位也不同。被称为癌症干细胞的某些癌细胞可以建立新的肿瘤,并且患者中较高数目的这些干细胞的存在与较差的预后相关。这些癌症干细胞也可能表现出更具侵袭性的癌症特性,例如耐药性、加速的疾病进展,更短的存活以及更高的复发率。鉴定癌症干细胞并从患者中清除这些细胞一直是一项挑战。以下可以提供克服这一挑战的方式。已发现癌症干细胞表达可结合E-选择素的细胞表面碳水化合物。可结合E-选择素的细胞表面碳水化合物包含被称为sialylLea和sialylLex碳水化合物的碳水化合物表位。这些sialylLea和sialylLex碳水化合物也被发现能与单克隆抗体HECA-452结合。换言之,结合E-选择素和HECA-452抗体的sialylLea和sialylLex(sialylLea/x)存在共同的三糖结构域。参见Berg等人,“ACarbohydrateDomainCommontotobothSialylLeaandSialylLexisRecognizedbytheEndothelialCellLeukocyteAdhesionMoleculeELAM1”,J.Biol.Chem.(1991)266:14869-72,在此将其通过引用并入。能够结合E-选择素的癌细胞能够抵抗癌症的某些标准治疗,如化疗。换言之,可以结合sialylLea/x结构域(因此也可以结合E-选择素)的癌细胞群与耐药性、加速的疾病进展、更短的存活和更高的复发率相关。认为,表达能结合含有sialylLea/x结合结构域的抗体的碳水化合物表位的癌细胞(例如,可结合HECA-452抗体的癌细胞)能够在化疗治疗中存活,因为它们也能够结合血管内皮表达的E-选择素。因此,例如,当与骨髓的保护龛(niche)中的E-选择素结合时,这些癌细胞能够在诸如化疗的癌症治疗中存活。可以直接检测(例如与癌细胞本身结合)或间接检测(例如检测血液中与这些癌症相关的分子)这些癌细胞。根据本公开,提供发现和产生能结合sialylLea/x的抗体的方法和组合物,所述抗体可用于鉴定癌症干细胞。本文还提供利用这些方法和组合物的多种癌症治疗。具体地,本公开中提供的抗体能够鉴定表达细胞表面碳水化合物的癌细胞群,所述细胞表面碳水化合物也结合E-选择素。该鉴定可以是直接的(例如检测表达细胞表面碳水化合物的细胞)或间接的(例如检测分泌到血液中或以其它方式存在于血液中的分子上的碳水化合物表位)。可将能结合sialylLea/x的任何抗体、寡核苷酸或肽分子(例如适配体或affimer)用于鉴定表达细胞表面碳水化合物的癌细胞群(或者用于鉴定存在于血液中的碳水化合物表位),所述表面碳水化合物也结合E-选择素。基于公开的sialylLea/x结合抗体与癌细胞或血液中存在的分子上的碳水化合物表位的结合,可以鉴定患有侵袭性癌症的癌症患者。本公开考虑用干扰细胞表面碳水化合物功能的疗法来治疗患有癌症的患者,所述癌症表达所述细胞表面碳水化合物或产生血液中的分子上的碳水化合物表位(其中所述表位是sialylLea和sialylLex共有的)。具体地,认为通过阻断或以其他方式抑制E-选择素,E-选择素不能与肿瘤细胞表面碳水化合物结合。在不能与E-选择素结合的情况下,癌症干细胞不能成为具有化学抗性的或者不能隐藏在骨髓的保护龛中,并且不能逃避化疗治疗。实例包括用诸如拟糖化合物的化合物或者用靶向细胞表面碳水化合物的免疫疗法进行治疗,所述细胞表面碳水化合物能用sialylLea和sialylLex共同的并干扰该细胞表面碳水化合物的功能的表位结合抗体。适合于此类治疗的拟糖化合物可以包含以下通式(I):其中R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基和C2-C8卤代炔基;R2选自H、非拟糖部分和接头-非拟糖部分,其中所述非拟糖部分选自聚乙二醇、N-连接的环拉胺(cyclam)、噻唑基、苯并吡喃基、-C(=O)NH(CH2)1-4NH2、C1-C8烷基和-C(=O)OY基团,其中Y选自C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基;R3选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基和C2-C8卤代炔基;R4选自-OH和-NZ1Z2基团,其中Z1和Z2可以相同或者不同,其各自独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基和C2-C8卤代炔基,其中Z1和Z2可以连接在一起而形成环;R5选自C3-C8环烷基;R6选自-OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基和C2-C8卤代炔基;R7选自-CH2OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基和C2-C8卤代炔基;以及R8选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基和C2-C8卤代炔基。用于此类治疗的合适的化合物还可以包括通式(I)的前药和前述任何一种的药学可接受的盐。本公开在其范围内包括所有可能的互变异构体。此外,本公开在其范围内包括单独的互变异构体及其任何混合物。在一些实施方案中,R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如以上所限定,并且R2是接头-非拟糖部分,其中非拟糖部分包含聚乙二醇。拟糖E-选择素拮抗剂,如例如美国专利第9,109,002号(在此将其通过引用并入)中公开的拟糖E-选择素拮抗剂可以适用于此类治疗。一种此类拟糖化合物是GMI-1271。在一些实施方案中,R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如以上所限定,并且R2是接头-非拟糖部分,其中非拟糖部分包含N-连接的环拉胺。作为E-选择素和CXCR4的拮抗剂的拟糖异双功能化合物,如例如在美国专利第8,410,066号(在此将其通过引用并入)中公开的那些可以适用于此类治疗。一种此类拟糖化合物是GMI-1359。参见例如Steele,MariaM.等人,“AsmallmoleculeglycomimeticantagonistofE-selectinandCXCR4(GMI-1359)preventspancreatictumormetas本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗患有癌症的患者的方法,其包括:从所述患者获得癌细胞、血液或血液级分样品;确定含有sialyl Lea和sialyl Lex结合结构域的抗体是否结合所述癌细胞;以及如果所述抗体结合所述癌细胞,则向有需要的所述患者施用有效量的至少一种拟糖化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.03 US 62/250,4061.治疗患有癌症的患者的方法,其包括:从所述患者获得癌细胞、血液或血液级分样品;确定含有sialylLea和sialylLex结合结构域的抗体是否结合所述癌细胞;以及如果所述抗体结合所述癌细胞,则向有需要的所述患者施用有效量的至少一种拟糖化合物。2.如权利要求1所述的方法,其还包括向所述患者施用化疗和/或放疗。3.如权利要求1所述的方法,其还包括向所述患者施用硼替佐米。4.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述至少一种拟糖化合物选自通式(I)的拟糖,通式(I)的前药以及前述任何一种的药学可接受的盐:其中R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基和C2-C8卤代炔基;R2选自H、非拟糖部分和接头-非拟糖部分,其中所述非拟糖部分选自聚乙二醇、N-连接的环拉胺、噻唑基、苯并吡喃基、-C(=O)NH(CH2)1-4NH2、C1-C8烷基和-C(=O)OY基团,其中Y选自C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基;R3选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基和C2-C8卤代炔基;R4选自-OH和-NZ1Z2基团,其中Z1和Z2可以相同或者可以不同,其各自独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基和C2-C8卤代炔基,其中Z1和Z2可以连接在一起而形成环;R5选自C3-C8环烷基;R6选自-OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基和C2-C8卤代炔基;R7选自-CH2OH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基和C2-C8卤代炔基;以及R8选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代烯基和C2-C8卤代炔基。5.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述癌症是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。6.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述癌症的特征是实体瘤。7.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述抗体是HECA-452抗体。8.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述至少一种拟糖化合物选自异双功能化合物,其是E-选择素和CXCR4的拮抗剂。9.如权利要求1-7中任一项所述的方法,其中所述至少一种拟糖化合物是GMI-1271或GMI-1359。10.产生用于鉴定癌症干细胞的抗体的方法,其包括向宿主施用癌细胞,并筛选得到的抗体群中能结合sialylLea和sialylLex的抗体。11.检测表达sialylLea和sialylLex的癌细胞的方法,其包括:从患者获得癌细胞样品;和通过使所述样品与能结合sialylLea和sialylLex的抗体接触,并检测sialylLea和sialylLex与所述抗体之间的结合来检测所述样品中是否存在sialylLea和sialylLex。12.诊断患有癌症的患者的方法,其包括:从所述患者获得癌细胞、血液或血液级分样品;通过使所述样...

【专利技术属性】
技术研发人员:约翰·L·麦格纳尼
申请(专利权)人:糖模拟物有限公司
类型:发明
国别省市:美国,US

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