离子通道抑制化合物、药物制剂和用途制造技术

本发明专利技术涉及新的化学实体，其主要作用抑制人类T‑型钙通道并且有差异地调节其他关键的离子通道以控制细胞兴奋性、和在发展和维持持续性疼痛或慢性疼痛中特别涉及的异常的神经元活性、和/或神经系统紊乱。这些新颖的化合物在治疗和预防神经紊乱疾病以及精神紊乱疾病中是有用的，在所述神经系统紊乱疾病以及精神紊乱疾病中涉及这些离子通道。本发明专利技术还涉及包含这些化合物的药物制剂和这些化合物的用途。

Ion channel inhibiting compounds, pharmaceutical preparations and uses

The present invention relates to a new chemical entity whose main function is to inhibit the human T calcium channel and to regulate other critical ion channels in a differential manner to control cell excitability, and abnormal neuronal activity, and / or nervous system disorders particularly involved in the development and maintenance of persistent pain or chronic pain. These novel compounds are useful in the treatment and prevention of neurologic disorders and mental disorders. These ion channels are involved in the disorders of the nervous system and disorders of the mind. The invention also relates to pharmaceutical preparations containing these compounds and the uses of these compounds.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】离子通道抑制化合物、药物制剂和用途相关申请的交叉引用本申请要求于2015年11月12日提交的美国临时专利申请第62/254,564号的权益，其出于所有目的通过引用以其整体并入。政府权利的声明本专利技术是在国立卫生研究院(NationalInstituteofHealth)国家神经紊乱和中风研究所授予的批准号1R44NS086343-01的政府支持下进行的。政府对本专利技术享有一定的权利。专利
本专利技术的领域涉及离子通道调节剂(一种类型离子通道的抑制剂或拮抗剂和/或多种离子通道抑制的组合)、包括离子通道调节剂的组合物、以及使用化合物和组合物来治疗状况和紊乱的方法。更具体的领域涉及具有用于减轻神经性疼痛和/或炎性疼痛的选择性T型Cav3通道抑制作用的化合物，包含这样的化合物的药物制剂，以及用于选择性治疗神经性疼痛和炎性疼痛，其他神经紊乱比如癫痫、原发性震颤、偏头痛和帕金森病以及精神紊乱例如焦虑症、抑郁症和精神分裂症的方法。专利技术背景电压调控钙(Ca2+)通道(VGCC)在膜离子传导、细胞兴奋性和神经递质释放的调节中发挥不可或缺的作用。VGCC包含调节通道表达和功能的成孔α1亚基和辅助α2δppm和β亚基。在低电压激活的通道中有Cav3通道亚型，其介导可以靶向用于治疗癫痫特别是儿童失神性癫痫和慢性疼痛的T型钙电流(Huguenard,1998,Cribbs等人，2000,Perez-Reyes等人，2009,Perez-Reyes,2010)。T型或“低电压激活的”钙通道被如此命名是因为它们比L型(L＝长持续)钙通道开放持续更短的时间(T＝瞬时)。T型通道在相对低负压的膜电位(～-60mV)被激活。在许多类型的神经元中，通过T通道的Ca2+流入(influx)触发低阈值Ca2+放电，这进而引发由电压调控钠(Na+)通道介导的动作电位的爆发式放电(burst)。短簇放电(briefburstfiring)被认为在生理条件下丘脑神经元起搏器的同步活动中起重要作用，但它也是在病理条件诸如神经性疼痛或癫痫发作，广泛的丘脑皮层节律障碍的基础下，T通道可以通过细胞膜的轻度去极化被激活。(Talley等人，1999,Perez-Reyes,2003,Perez-Reyes,2010,Pexton等人，2011,Todorovic和Jevtovic-Todorovic,2011)。分子克隆揭示了三种不同的T通道蛋白，命名为Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3。Cav3.1和Cav3.3通道主要(但不排他地)表达在CNS中。相比之下，Cav3.2通道不仅存在于CNS中，而且还在外周神经细胞体和传入纤维的神经末梢中表达(Huguenard,1998,Cribbs等人，2000,Perez-Reyes等人，2009,Perez-Reyes,2010)。Cav3.2通道在背根神经节(dorsalrootganglion，DRG)神经元中高度表达，而很少的Cav3.1和几乎没有Cav3.3在小直径的DRG神经元中表达(Nelson等人，1992)。Cav3.2通道也在若干种非神经元组织中以较低水平表达，该非神经元组织包括心脏、肝脏、肾脏和垂体。大鼠的糖尿病性神经病变和慢性缩窄性损伤模型两者均导致Cav3.2通道和T电流密度的DRG神经元特异性上调。这种病理适应导致感觉神经元增强兴奋性并引起痛觉过敏(hyperalgesia)和痛觉异常(allodynia)(Jagodic等人，2007,Jagodic等人，2008,Latham等人，2009,Messinger等人，2009,Yue等人，2013)。相反，Cav3.2亚型基因敲除或反义基因敲除产生镇痛作用(Messinger等人，2009)。T型通道抑制剂在临床上具有两种已知用途。乙琥胺和拉莫三嗪的抗失神性癫痫发作作用(anti-absenceseizureeffect)被认为是由丘脑中T通道活性的抑制介导的(Gomora等人，2001,Huguenard,2002)。然而，两种药物都很弱，并且对T通道没有特异性(Xie等人，1995,Zhang等人，1996)。米贝拉地尔的抗高血压作用通常归因于其抑制T通道。然而，米贝拉地尔具有很差的选择性，且T型的抑制作用比L型Ca2+电流或电压调控Na+电流的抑制作用约3-10倍更有效(Avdonin等人，2000)。因为不存在选择性的T通道阻断剂，因此尚不清楚在治疗相关浓度下对T通道活性的抑制是否和在何种程度上有助于宽范围的药物的治疗有效性，所述宽范围的药物例如镇痛剂、抗癫痫剂、神经保护剂、抗精神病剂、抗抑郁剂、抗心律失常药和抗高血压药。靶向T通道，特别是Cav3.2亚型在降低在病理条件例如糖尿病性神经病变下的热痛觉过敏和机械性痛觉异常方面非常有用。在文献中已经描述了发现有效的和选择性的T型Ca2+通道的若干种努力，如下文所例示的。1,4-取代的哌啶，例如“化合物30”(3,5-二氯-N-{[1-(3,3-二甲基丁基)-3-氟哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺)和“TTA-P2”(3,5-二氯-N-((1-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺)由Merck合成并发现有效地阻断T型Cav3.2通道[J.Med.Chem.51,3692,(2008)；J.Med.Chem.51,6471,(2008)；US2010/0222387；US2013/8501773]。TTA-A2抑制活动觉醒(activewake)，促进慢波睡眠(Kraus等人，2010)，并防止以高脂饮食的小鼠的体重增加(Uebele等人，2009)。骨架迁越法(scaffoldhoppingapproach)提供了ML218(3,5-二氯-N-[[(1α,5α,6-外型,6α)-3-(3,3-二甲基丁基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基]苯甲酰胺,CID45115620)，一种选择性T型Ca2+抑制剂。ML218具有可接受的大鼠体内药动学(PK)并且在临床前帕金森模型中有效。因此，ML218是研究体外和体内T型Ca2+功能的有用新生物学探针(Xie等人，2010,Xiang等人，2011)。Abbott和其他人将某些内酰胺乙酰胺描述为Cav2.2和Cav3.2钙通道阻断剂，并且ABT-639已被报道作为Cav3.2钙通道阻断剂用于通过外周作用治疗糖尿病性神经性疼痛，因为推测ABT-639不能穿透血脑屏障(Jarvis等人，2014)。ZalicusPharmaceuticals，Ltd已经描述了作为钙通道阻断剂的N-哌啶基乙酰胺衍生物[US8569344(2013)；US8377968(2013)]。基于哌啶的化合物Z944以电压依赖性方式抑制Cav3通道，并且能够减弱丘脑簇放电并抑制大鼠失神性癫痫发作(Tringham等人，2012)。Z944在人类疼痛的临床一期研究中示出有前景的结果(Lee，2014)。尽管存在许多T型Ca2+通道抑制剂已被发现并已进入不同开发阶段的事实，但是没有FDA批准的选择性T型通道抑制化合物可用于临床应用。专利技术概述本专利技术提供了可用于治疗和预防其中涉及关键离子通道、特别是T型Ca2+通本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，具有根据下式的结构：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.12 US 62/254,5641.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，具有根据下式的结构：其中R1是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的芳基或被取代的或未被取代的杂芳基；X选自–N(R14)-C(＝O)-、或–N(R14)-S(＝O)k-、或–CH2-N(R14)-C(＝O)-、或–CH2-N(R14)-S(＝O)k-、或C(＝O)-N(R14)以及–CH2-C(＝O)-N(R14)、或CH2-N(R14)；k选自1和2；和R14是H或被取代的或未被取代的C1-C6烷基；R2选自被取代的或未被取代的烷基和被取代的或未被取代的杂烷基；R3、R4、R5、R6各自独立地是氢、被取代的或未被取代的-C1-6烷基、被取代的或未被取代的-C1-6卤代烷基、3元、4元、5元或6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，其中R3和R4连同它们被附接至的碳一起任选地形成3元至6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地包含1个或2个独立地选自O、N或S的杂原子，并且所述被取代的环烷基或被取代的杂环烷基基团任选地被独立地选自F、-C1-6烷基和-CF3的1个、2个或3个取代基取代；R5和R6连同它们被附接至的碳一起任选地形成3元、4元、5元或6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地包含1个或2个独立地选自O、N或S的杂原子，并且所述环烷基或杂环烷基基团任选地被独立地选自F、-C1-6烷基和-CF3的1个、2个或3个取代基取代；R7、R8、R9和R10各自独立地是氢、氟、被取代的或未被取代的-C1-6烷基、被取代的或未被取代的-C1-6卤代烷基、3元、4元、5元或6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，其中R7和R8连同它们被附接至的碳一起任选地形成3元、4元、5元或6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地包含1个或2个独立地选自O、N或S的杂原子，并且所述被取代的环烷基或被取代的杂环烷基基团任选地被独立地选自F、-C1-6烷基或-CF3的1个、2个或3个取代基取代；R9和R10连同它们被附接至的碳一起任选地形成3元、4元、5元或6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，所述杂环烷基基团包含1个或2个独立地选自O、N或S的杂原子，并且所述被取代的环烷基或被取代的杂环烷基基团任选地被独立地选自F、-C1-6烷基或-CF3的1个、2个或3个取代基取代；R11、R12和R13各自独立地是氢、氟、被取代的或未被取代的-C1-6烷基、被取代的或未被取代的-C1-6卤代烷基、3元、4元、5元或6元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团，其中R11和R12或R13连同它们被附接至的碳一起任选地形成3元、4元、5元、6元或7元被取代的或未被取代的环烷基或被取代的或未被取代的杂环烷基基团。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被选自卤素、卤代烷基、被取代的或未被取代的、被取代的或未被取代的烷氧基和氰基的1个、2个、3个或4个非氢取代基取代。3.根据前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1具有式：其中A、B、C和D是各自独立地选自芳基基团取代基的成员；并且下标a、b、c和d独立地选自0和1。4.根据前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A、B、C和D独...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢新民，弗兰克·凯泽，
申请(专利权)人：安华赛公司，
类型：发明
国别省市：美国,US