CRMP2 SUMO化抑制剂以及其用途制造技术

技术编号:18462033 阅读:307 留言:0更新日期:2018-07-18 14:03
本发明专利技术提供了能调节Nav 1.7蛋白的量的化合物以及使用这种化合物的方法,Nav 1.7蛋白是存在于细胞表面的疼痛信号传导中的关键蛋白质。特别地,本发明专利技术的化合物通过调节CRMP2的SUMO化来调节细胞表面上Nav 1.7蛋白的量。因此,本发明专利技术的化合物能够用于治疗与细胞表面上Nav 1.7蛋白的存在和/或激活相关和/或与CRMP2的SUMO化相关的各种临床状况。

CRMP2 SUMO inhibitor and its use

The present invention provides a compound that regulates the amount of Nav 1.7 protein and the method for using the compound, and the Nav 1.7 protein is a key protein in the signal transduction of the pain of the cell surface. In particular, the compounds of this invention regulate the amount of Nav 1.7 protein on the cell surface by regulating the SUMO of CRMP2. Therefore, the compounds of the present invention can be used for the treatment of the presence and / or activation of Nav 1.7 protein on the cell surface and / or various clinical conditions related to the SUMO of CRMP2.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CRMP2SUMO化抑制剂以及其用途相关申请的交叉引用本申请要求于2015年10月7日提交的美国临时专利申请No.62/238,182的优先权,其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及能够调节存在于神经元表面上的电压门控钠通道Nav1.7蛋白的量的化合物以及使用这种化合物的方法。具体而言,据信本专利技术的化合物通过抑制CRMP2的SUMO化来调节细胞表面上Nav1.7蛋白的量,其中SUMO化是添加小泛素样修饰体(SUMO)。
技术介绍
慢性疼痛,且具体而言神经性疼痛,影响数百万人,花费数十亿美元,并且是发病、痛苦和自杀的主要原因。尽管一些慢性疼痛状况可以通过现有药物得到足够治疗,但大量患者即使复方用药也无法实现足够的疼痛缓解。此外,目前可用的阿片类镇痛疗法(通常仅部分有效)常常伴有许多副作用,这些副作用限制了它们的临床疗效,包括耐受性和成瘾性。目前在分子水平和细胞水平上对神经性疼痛机制的理解是不完整的。由于这样,常规处方镇痛药物仅在大约三分之一受折磨的患者中取得成功。因此,需要新的研究和治疗方法来进一步了解疼痛机制,从而为特定的且更有效的治疗开辟新的途径。
技术实现思路
本专利技术的一些方面涉及CRMP2的SUMO化抑制剂。据信抑制CRMP2的SUMO化引起细胞表面上Nav1.7蛋白的数量的减少,从而缓解与细胞表面Nav1.7的过多存在和/或超激活相关的各种临床状况。在一些实施方式中,CRMP2的SUMO化抑制剂是具有下式的化合物:Ara1–La1–Ara2–Ra1(化合物I)其中Ara1是任选取代的苯基;La1是具有氢键受体部分的连接基团;Ara2是亚苯基、亚吡啶基或亚吡嗪基,其各自被任选取代;Ra1是具有至少一个氢键受体的杂环基或杂烷基;Arb1是苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]咪唑基、萘基或喹啉基;Lb1是构象上受限的连接基团(conformationallyconstrainedlinker);Rb1是杂环基或氮杂烷基;Arc1是2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、喹啉酮基、苯并噁嗪基、喹唑啉基或喹喔啉基;Lc1是具有氢键受体部分的连接基团;并且Rc1是具有至少一个氢键受体的杂环基或杂烷基。一种式I的具体化合物具有下式:其中,Ara1和Ra1是本文限定的那些。附图说明图1是条形图,示出了本专利技术的代表性化合物对培养的大鼠背根神经节(DRG)神经元中藜芦碱(veratradine)诱导胞质Na+增加的减弱能力。图2至图4以图示形式示出了表现本专利技术的化合物抑制大鼠DRG中河豚毒素敏感(TTX-S)的NaV1.7电流的实验结果。在这些图的每幅图中,子图A是激活的图解汇总,子图B是失活拟合的图解汇总,子图C是电流-电压关系的图,以及子图D示出了用DMSO或本专利技术的化合物处理的大鼠DRG的使用依赖性失活。图5是本专利技术的化合物抑制大鼠和人DRG中TTX-SNaV1.7电流的实验结果。子图A示出了代表性钠电流迹线族。子图B示出了化合物AZ002的总结峰值电流。子图C示出了用DMSO或本专利技术的化合物处理的大鼠DRG的激活和失活拟合。子图D是示出了混合的神经胶质-DRG共培养两种人DRG(黄色箭头)的照片,证明与AZ002过夜孵育不影响细胞形态或健康。子图E示出了电流迹线族,证明了用AZ002处理的人DRG中H-无限减去的(即,NaV1.7)电流的抑制。具体实施方式定义:除非上下文另有要求,否则在整个说明书中使用以下定义。“烷基”是指一至十二个,典型地一至六个碳原子的饱和直链单价烃部分或三至十二个,优选三至六个碳原子的饱和支链单价烃部分。示例性的烷基基团包括但不限于,甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基、戊基等。“亚烷基”是指一至十二个,典型地一至六个碳原子的饱和直链二价烃部分或三至十二个,优选三至六个碳原子的支链饱和二价烃部分。示例性的亚烷基基团包括但不限于,亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基等。“芳基”是指6至15个环原子的单价单环、双环或三环芳烃部分,其在环结构内任选地被一个或多个,优选一个、两个或三个取代基取代。当芳基基团中存在两个或更多个取代基时,各取代基是独立选择的。术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”在本文中可互换使用并且指氟、氯、溴或碘。“卤代烷基”是指如本文所限定的烷基基团,其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代。术语“卤代烷基”还包括其中全部烷基氢原子被卤素原子替代的全卤代烷基基团。示例性的卤代烷基基团包括但不限于,–CH2Cl、–CF3、–CH2CF3、–CH2CCl3等。“杂环基”意指三至八个环原子的非芳香族单环部分,其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子,其余的环原子是C,其中一个或两个C原子可任选为羰基基团。杂环基环可任选独立地被一个或多个,优选一个、两个或三个取代基取代。当杂环基基团中存在两个或更多个取代基时,各取代基是独立选择的。“药学上可接受的赋形剂”是指用于制备通常安全、无毒并且在生物学上或其它方面均合乎需要的药物组合物的赋形剂,并且包括兽医用途以及人类药学用途可接受的赋形剂。化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的且具有所需的母体化合物药理学活性的盐。这样的盐包括:(1)酸加成盐,与无机酸形成的,诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;或与有机酸形成的,诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸,马来酸,富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄糖庚酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸,粘康酸等;或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子替代时形成的盐,例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子;或与有机碱配位,诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。术语“前体药(pro-drug)”和“前药(prodrug)”在本文中可互换使用,并且是指当将这种前药给药于哺乳动物受试者时,体内释放根据式I的活性母体药物的任何化合物。式I的化合物的前药通过修饰式I的化合物中存在的一个或多个官能团来制备,通过这种方式,修饰可以在体内断裂以释放母体化合物。前药包括式I的化合物,其中式I的化合物中的羟基、氨基或巯基与任何可在体内断裂以分别再生游离的羟基、氨基或巯基的基团键合。前药的实例包括但不限于,式I的化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基)等。“保护基团”是指除烷基基团之外的部分,当其连接至分子中的反应基时掩蔽、减少或阻止其反应性。保护基团的实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,JohnWiley&Sons,NewYork,1999和Harrison和Harrison等人的CompendiumofSyntheti本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗受试者的疼痛的方法,所述方法包括对需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的化合物,所述化合物减少外周神经细胞表面上Nav1.7钠通道蛋白的量,从而减少所述受试者的疼痛,其中

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.07 US 62/238,1821.一种用于治疗受试者的疼痛的方法,所述方法包括对需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的化合物,所述化合物减少外周神经细胞表面上Nav1.7钠通道蛋白的量,从而减少所述受试者的疼痛,其中2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述化合物具有下式:Ara1–La1–Ara2–Ra1(化合物I)其中,Ara1是任选取代的苯基;La1是具有氢键受体部分的连接基团;Ara2是亚苯基、亚吡啶基或亚吡嗪基,其各自被任选取代;Ra1是具有至少一个氢键受体的杂环基或杂烷基;Arb1是苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]咪唑基、萘基或喹啉基;Lb1是构象上受限的连接基团;Rb1是杂环基或氮杂烷基;Arc1是2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、喹啉酮基、苯并噁嗪基、喹唑啉基或喹喔啉基;Lc1是具有氢键受体部分的连接基团;以及Rc1是具有至少一个氢键受体的杂环基或杂烷基。3.根据权利要求2所述的方法,其中,Ara1选自由取代苯基组成的组。4.根据权利要求3所述的方法,其中,Ara1选自由3,5-二甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-异丙氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、3-氟-4-[2-(哌啶-1-基鎓)乙氧基]苯基甲酸盐、3-甲氧基-4-[(4-三氟甲氧基-苯基)甲氧基]苯基;苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基;3-氟-4-[2-(吗啉基)乙氧基]-苯基、3-甲氧基-4-[(3-三氟甲基苯基)甲氧基]苯基;3-甲氧基-4-[(4-氰基苯基)甲氧基]苯基(AZ197);以及3-甲氧基-4-(4-氰基苯基氧基)苯基组成的组。5.根据权利要求2所述的方法,其中,La1是具有下式的部分:–C(=Xa1)–Xa2–,其中,Xa1是O、S或NR1a以及Xa2是O、S或NR2a,且各R1a和R2a是独立地...

【专利技术属性】
技术研发人员:梅·康纳拉杰什·康纳维贾伊·戈卡莱里纳·乔拉
申请(专利权)人:代表亚利桑那大学的亚利桑那校董会
类型:发明
国别省市:美国,US

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1