提供了无菌且无毒的近红外、闭链、磺基‑花菁染料的药物组合物，以及用于在经近红外辐射照射下使组织可视化的方法。
Pharmaceutical compositions of near infrared and closed chain sulfonated cyanine dyes
A sterile and nontoxic drug composition for near infrared, closed chain and sulfonyl cyanine dyes is provided, and a method for visualization of tissue under near infrared radiation.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】近红外、闭链磺基-花菁染料的药物组合物相关申请本专利申请要求2015年11月10日提交的题为“近红外、闭链磺基-花菁染料的药物组合物(PHARMACEUTICALCOMPOSITIONOFNEARIR，CLOSEDCHAINSULFO-CYANINEDYES)”的美国临时专利申请14/937,641的申请日的优先权和权益，其通过引用以其全部内容并入本文。专利技术背景微创医疗技术意欲减少在诊断或手术程序(手术，procedure)中被损伤的外源组织的量，从而减少患者的恢复时间、不适、和有害的副作用。尽管在美国每年执行了成千上万的“开放”或传统手术，但是这些手术中的很多可潜在地以微创方式被执行。微创手术的一个效果是，例如，术后恢复时间和相关住院期被减少。由于标准手术的平均住院期一般显著长于相似微创手术的平均住院期，所以微创技术的增长使用每年可节省成百上千万美元的住院费用。尽管在美国执行的手术中的很多可潜在地以微创方式被执行，但由于设备限制、方法限制、以及掌握该技术中涉及的另外的外科训练，因此目前仅部分利用了这些技术。正在开发微创远程外科(tele-surgical)系统以提高外科医生的灵巧性，以及允许外科医生自远程位置在患者身上操作。远程外科是手术系统的通用术语，其中外科医生利用某种形式的远程控制(例如伺服机构或类似物)以操纵外科设备移动而非用手直接持握或移动设备。在这种远程手术系统中，外科医生在远程位置被提供手术部位的图像。在适当的观察器或显示器上观察手术部位的同时，外科医生通过操纵主控输入装置在患者上执行手术程序，该主控输入装置转而控制设备的移动。这些输入装置可以以充分的灵巧性移动外科设备的工作端以执行相当复杂的外科任务。微创医疗技术(包括远程手术系统)可通过提高程序将被执行处的组织可视化而进一步协助。提高组织可视化的一种方式是通过使用染料。因此，对于新型、无菌、和无毒的近红外(nearIR，near-infrared)、闭链、磺基-花菁染料的药物组合物，以及用于在经近红外辐射照射下使组织可视化的方法存在需要。意外地，本专利技术满足这些及其它需要。专利技术概述本专利技术总体上提供了新型、无菌、和无毒的近红外、闭链、磺基-花菁染料的药物组合物，以及用于在经近红外辐射照射下使组织可视化的方法。在第一实施方式中，本专利技术提供了包含单位剂型的具有下式的化合物的无菌药物组合物其中，R1、R2、R3、和R4均独立地为氢、C1-3烷基、或-CO2T；X为单键、-O-、或-S-；下标a、b、c、和d均独立地为从1至6的整数，和T为金属离子、H、或负电荷；其中，组合物是无菌、无毒的，并且适于向患者施用，以在经近红外辐射照射下使组织可视化；和其中，化合物的单位剂型在0.05-8mg/kg之间。在一些情况中，组合物具有式：其中，R1、R2、R3、和R4均独立地为氢、-CH3、或-CO2T。在一些情况中，组合物具有式：在一些情况中，组合物单位剂型为0.05、0.10、0.20、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.90、1、2、4、6、或8mg/kg。在一些情况中，组合物适于向人类患者施用以在经近红外辐射照射下实现人类组织的可视化，其中单位剂型在0.05-8mg/kg之间。在一些情况中，组合物是干燥的和单一剂型。在一些情况中，组合物在无菌容器中被冻干。在一些情况中，组合物容纳在无菌容器内，其中容器具有可被医疗装置读取的机器可检测识别符(identifier)。在一些情况中，组合物进一步包括以口服剂型与药学上可接受的赋形剂的组合。在一些情况中，组合物进一步包括以可注射剂型与药学上可接受的载体的组合。在一些情况中，组合物进一步包括以用于向手术部位直接施用的剂型与药学上可接受的赋形剂的组合。在一些实施方式中，本专利技术提供了适于向患者施用的组合物的应用，从而实现在经近红外辐射照射下的组织的可视化，其中单位剂型在0.05-8mg/kg之间。在一些情况中，该应用适于向人类患者施用，以实现在经近红外辐射照射下的人类组织的可视化，其中单位剂型在0.05-8mg/kg之间。在一些实施方式中，本专利技术提供了用于组织可视化的方法，方法包括向患者施用组合物，在经近红外辐射照射下使组织成像，以及从使用组合物的患者中获得组织的至少一个图像。在一些情况中，方法进一步包括在组合物的施用期间、在组合物的施用之后、或均在组合物的施用期间和在组合物的施用之后获得图像。在一些情况中，方法进一步包括将组合物静脉注射至患者中。在一些情况中，组合物被注射至循环系统中。在一些情况中，方法进一步包括使患者区域(在其上手术被执行或将被执行)可视化，或用于观察以其它方式被医疗专家检查的患者区域。在一些情况中，方法进一步包括基于手术区域的可视化在患者区域上执行手术程序。在一些情况中，方法进一步包括观察眼部程序、关节内窥镜(arthroscopic)程序、腹腔镜(laparoscopic)程序、心胸程序、肌肉程序、重建程序、或神经程序被执行或将被执行于其上的患者区域。在一些情况中，方法进一步包括获得患者的至少部分的离体图像。附图简述图1显示了在注射式III组合物之后，一经以Firefly荧光模式用近红外光激发，输尿管在达芬奇(daVinci)手术系统上的可视化。一经转换至灰度图像，便在白光中测量肾脏的红外信号强度定量。图2A和2B显示了猪在注射式III组合物之后的输尿管。图2A显示了在注射式III组合物之后，猪的输尿管在达芬奇手术系统上的白光可视化。图2B显示了在注射式III组合物之后，一经以Firefly荧光模式用近红外光激发，猪的输尿管在达芬奇手术系统上的可视化。一经转换至灰度图像，便在白光(无近红外信号，图2A)和荧光(存在红外信号，图2B)图像中测量输尿管(R1，代表Region1)和背景组织(R2，代表Region2)的信号强度定量。信号与背景之比(R1/R2)为1.22(白光图像中)和2.58(荧光图像中)。
技术实现思路
I.综述本专利技术提供了新型、无菌、和无毒的近红外、闭链、磺基-花菁染料的药物组合物，以及在经近红外辐射照射下使组织可视化的方法。II.定义本文使用的缩写具有其在化学和生物学领域内的常规含义。如本文使用的术语“金属离子”指代在周期表中为金属的并且由于在价电子层中具有比中性金属元素中存在的电子更少电子而带正电荷的元素。本专利技术中有用的金属包括能够形成药学上可接受的组合物的金属。有用的金属包括Li、Na、K、Rb、Cs、Be、Mg、Ca、Sr、和Ba。本领域技术人员将理解上文描述的金属均都可采用若干不同的氧化态。在一些情况中，虽然形成了最稳定的氧化态，但是其它氧化态在本专利技术中也是有用的。如本文使用的，术语“无菌”指代不含传染剂(包括细菌、病毒、和生物活性DNA)的系统或系统的组分。如本文使用的，术语“无毒”指代因以在经近红外辐射照射下使组织可视化的有效水平(治疗水平)使用药物组合物而向脊椎动物施用时不发生有害效果。如本文使用的术语“单位剂型”包含可适合用于向患者施用药物组合物的任何测量的量。优选地，单位剂型在0.05-8mg/kg之间、或在0.05-5mg/kg之间、或在0.05-1mg/kg之间。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.无菌药物组合物，其包含单位剂型的具有下式的化合物：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.10 US 14/937,6411.无菌药物组合物，其包含单位剂型的具有下式的化合物：其中，R1、R2、R3、和R4均独立地为氢、C1-3烷基、或-CO2T；X为单键、-O-、或-S-；下标a、b、c和d均独立地为从1至6的整数，和T为金属离子、H、或负电荷；其中，所述组合物是无菌、无毒的，并且适于向患者施用，以在经近红外辐射照射下使组织可视化；和其中，所述化合物的单位剂型在0.05-8mg/kg之间。2.权利要求1所述的组合物，其具有式：其中，R1、R2、R3、和R4均独立地为氢、-CH3、或-CO2T。3.权利要求1所述的组合物，其具有式：4.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物单位剂型为0.05、0.10、0.20、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.90、1、2、4、6、或8mg/kg。5.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物适于向人类患者施用，以实现在经近红外辐射照射下人类组织的可视化，其中所述单位剂型在0.05-8mg/kg之间。6.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是干燥的并且是单一剂型。7.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在无菌容器中被冻干。8.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含在无菌容器内，其中所述容器具有能够被医疗装置读取的机器可检测识别符。9.权利要求1所述的组合物，其进一步包含以口服剂型与药学上可接受的赋形剂的组合。10.权利要求1所述的组合物，...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·松格，
申请(专利权)人：直观外科手术操作公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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