三重组合制造技术

本发明专利技术提供包含4‑甲基‑8‑苯氧基‑1‑(2‑苯基乙基)‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[3,2‑c]喹啉或其药学上可接受的衍生物、莫匹罗星或其药学上可接受的衍生物和新霉素或其药学上可接受的衍生物的组合。这种三重组合特别有用于治疗和/或预防微生物感染。

Three heavy combination

The invention provides a combination of an acceptable derivative, a derivative of 1H, [3,2 c] quinoline, or a pharmaceutically acceptable derivative, miropine, or its pharmaceutically acceptable derivatives, neomycin or its pharmaceutically acceptable derivatives, comprising the 4 polymethylbenzene (2) phenoxy phenyl ethyl acetate (2 polyphenylene ethyl), two hydrogen peroxide pyrrole, [3,2 c] quinoline or its pharmaceutically acceptable derivative. This three fold combination is especially useful for treating and / or preventing microbial infections.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三重组合本专利技术涉及用于预防和/或治疗微生物感染的抗微生物剂的组合。特别涉及4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉或其药学上可接受的衍生物与莫匹罗星和新霉素或其药学上可接受的衍生物组合的用途。在引进抗生素之前，患有急性微生物感染(例如肺结核或肺炎)的患者具有低存活几率。例如，肺结核的死亡率为大约50%。虽然在20世纪40年代和20世纪50年代抗微生物剂的引进迅速改变了这一情景，但细菌已通过逐渐获得对常用抗生素的抗性来响应。现在，世界各国都有抗生素抗性细菌。实际上，多于70%的在美国导致医院内获得性感染的细菌抵抗至少一种通常用于与感染对抗的主要抗微生物剂(NatureReviews,DrugDiscovery1,895-910(2002))。解决抗性细菌日益严重的问题的一种方式是开发新类别的抗微生物剂。然而，直至2000年引进利奈唑胺，在超过37年内未曾有新类别的抗生素销售。此外，即使新类别抗生素的开发也仅提供暂时的解决方案，并且实际上已经存在某些细菌对利奈唑胺有抗性的报告(Lancet357,1179(2001)和Lancet358,207-208(2001))。为了开发对细菌抗性问题的更长期解决方案，明显需要替代方法。一种这样的替代方法是尽可能使细菌发展对重要抗生素抗性的机会最小化。因此，可采取的策略包括限制将抗生素用于治疗非急性感染，以及控制饲喂给动物以便促进生长的抗生素。然而，为了更有效地处理问题，必需获得细菌对抗菌剂产生抗性的实际机制的理解。为此，首先需要考虑当前抗菌剂是如何起效来杀死细菌的。抗微生物剂靶向细菌代谢的必需组分。例如，β-内酰胺(例如青霉素和头孢菌素)抑制细胞壁合成，而其它药剂抑制不同范围的靶标，诸如DNA促旋酶(喹诺酮)和蛋白质合成(例如大环内酯、氨基糖苷、四环素和噁唑烷酮)。抗微生物剂有效对抗的生物体的范围根据哪些生物体重度依赖于受抑制的(一个或多个)代谢步骤而变化。此外，对细菌的作用可从仅抑制生长(即，抑菌作用，如用诸如四环素的药剂所见的)变化至完全杀死(即，杀菌作用，如例如用青霉素所见的)。细菌已在地球上生长了超过三十亿年，并且在那段时间需要响应于数量巨大的环境压力。因此，细菌已发展出似乎无穷尽种类的机制，通过这些机制细菌可响应于抗菌剂对它们施加的代谢压力或许不足为奇。实际上，细菌可产生抗性的机制包括使药物失活、修饰作用位点、修改细胞壁渗透性、过度产生靶标酶和绕过受抑制步骤的多样策略。尽管如此，已观察到，取决于诸如以下的因素，对具体药剂抗性出现的速率广泛变化：药剂的作用机制、药剂的杀菌模式是时间还是浓度依赖性的、对抗细菌群体的效力以及可利用血清浓度的量值和持续期。已提出(Science264,388-393(1994))靶向单一酶的药剂(例如利福平)最易于发展抗性。此外，最适度以下水平的抗微生物剂与细菌接触越长，越可能出现抗性。此外，现在已知许多微生物感染包括表型上对抗微生物剂有抗性的细菌亚群(J.Antimicrob.Chemother.4,395-404(1988);J.Med.Microbiol.38,197-202(1993);J.Bacteriol.182,1794-1801(2000);ibid.182,6358-6365(2000);ibid.183,6746-6751(2001);FEMSMicrobiol.Lett.202,59-65(2001);和TrendsinMicrobiology13,34-40(2005))。似乎存在几种类型的这样的表型抗性细菌，包括持留菌(persisters)、静止期细菌、以及在生物膜深处的那些。然而，这些类型的每一种的特征在于其在相同条件下相比于对数期细菌的低生长速率。营养饥饿和高细胞密度也是此类细菌的常见特性。虽然在其缓慢生长状态对抗微生物剂有抗性，但表型抗性细菌不同于基因型抗性细菌，在于当它们返回快生长状态时(例如当营养变得更容易被它们利用时)恢复它们对抗微生物剂的易感性。在感染中表型抗性细菌的存在导致需要包括多剂量的延长进程的抗微生物剂。这是因为有抗性的缓慢繁殖细菌提供可在条件允许时转换至快生长状态(因此有效地再引发感染)的“潜伏”生物体库。随着时间推移的多剂量通过逐渐杀光转换至“活性”形式的“潜伏”细菌来处理这一问题。然而，通过给予延长进程的抗微生物剂来处理“潜伏”细菌造成了其自身的问题。即，细菌延长暴露于最适度以下浓度的抗微生物剂可导致基因型抗性细菌的出现，所述细菌然后可在甚至高浓度抗微生物剂的存在下迅速繁殖。由于非繁殖细菌将往往存活，并且有趣的是很可能具有增强的突变成有抗性的能力，长进程的抗微生物剂比更短的进程更可能促使基因型抗性出现(Proc.Natl.Acad.Sci.USA92,11736-11740(1995);J.Bacteriol.179,6688-6691(1997);和Antimicrob.AgentsChemother.44,1771-1777(2000))。鉴于上文，用来对抗细菌抗性问题的新方法可能是在抗微生物剂杀死“潜伏”微生物的能力的基础上选择和开发抗微生物剂。此类药剂的产生将尤其允许在微生物感染的治疗中缩短化疗方案，因此降低在微生物中出现基因型抗性的频率。国际专利申请公布号WO2000028074描述了筛选化合物以确定它们杀死临床潜伏的微生物的能力的方法。使用这种方法，申请人已经观察到许多常规抗微生物剂，例如新霉素和莫匹罗星，其另外显示出对抗对数期(即繁殖)细菌优异的生物学活性，但对临床潜伏的微生物几乎没有或没有活性。这一观察使得必须开发可用于杀死临床潜伏的微生物的新型抗微生物剂。国际专利申请公布号WO2007054693、WO2008117079和WO2008142384描述了显示出对抗临床潜伏微生物的生物活性的化合物。这样的化合物的实例包括4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉、4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉、N-[4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺及其药学上可接受的衍生物。莫匹罗星是最初从荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)分离的抗生素。莫匹罗星通过抑制异亮氨酰转移RNA合酶而作为细菌蛋白质和RNA合成的有效抑制剂。已知莫匹罗星对多种细菌有效，包括金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)和革兰氏阴性生物体(如大肠杆菌和流感嗜血杆菌)。莫匹罗星在欧洲以乳膏和软膏形式以商品名市售。指明用于治疗皮肤感染，如脓疱病、毛囊炎和疖病。它也指明用于从鼻前孔根除金黄色葡萄球菌(金黄色葡萄球菌位于大约20%的人的鼻前孔)，和使鼻脱除MRSA的定殖。从医院住院患者鼻子中去除金黄色葡萄球菌与手术部位感染(Bode等人,N.Engl.J.Med.,362(1),9-17,(2010))和医院感染(Perl等人,N.Engl.J.Med.,346(24),1871-1877,(2002))发生率的降低相关。先前已报道莫匹罗星与某些其它抗生素组合的抗菌活性。例如，Ghiselli等人(J.Surg.Res.,99(2),本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合，该组合包含4‑甲基‑8‑苯氧基‑1‑(2‑苯基乙基)‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[3,2‑c]喹啉或其药学上可接受的衍生物、莫匹罗星或其药学上可接受的衍生物和新霉素或其药学上可接受的衍生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.27 GB 1518969.91.一种组合，该组合包含4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉或其药学上可接受的衍生物、莫匹罗星或其药学上可接受的衍生物和新霉素或其药学上可接受的衍生物。2.根据权利要求1所述的组合，其中4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉或其药学上可接受的衍生物的浓度为总组合的约0.01至2重量%。3.根据权利要求1或2所述的组合，其中莫匹罗星或其药学上可接受的衍生物的浓度为总组合的0.2至2重量%。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合，其中新霉素或其药学上可接受的衍生物的浓度为总组合的0.05至1重量%。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合，其用于预防和/或治疗微生物感染。6.根据权利要求5所述的组合，其用于杀死与微生物感染有关的繁殖、非繁殖或临床潜伏的微生物。7.4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉或其药学上可接受的衍生物与莫匹罗星或其药学上可接受的衍生物和新霉素或其药学上可接受的衍生物组合用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗微生物感染，特别是用于杀死与这种感染有关的繁殖、非繁殖和/或临床潜伏的微生物。8.4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉或其药学上可接受的衍生物与莫匹罗星或其药学上可接受的衍生物和新霉素或其药学上可接受的衍生物组合用于预防和/或治疗微生物感染，特别是用于杀死与这种感染有关的繁殖、非繁殖和/或临床潜伏的微生物的用途。9.根据权利要求7或8所述的用途，其中4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉或其药学上可接受的衍生物的浓度为总组合的约0.01至2重量%。10.根据权利要求7至9中任一项所述的用途，其中莫匹罗星或其药学上可接受的衍生物的浓度为总组合的0.2至2重量%。11.根据权利要求7至10中任一项所述的用途，其中新霉素或其药学上可接受的衍生物的浓度为总组合的0.05至1重量%。12.根据权利要求7至11中任一项所述的用途，其中所述感染是细菌感染。13.根据权利要求12所述的用途，其中所述感染由葡萄球菌、链球菌、芽孢杆菌科、肠杆菌科、流感嗜血杆菌、肠球菌、分枝杆菌引起。14.根据权利要求13所述的用途，其中所述感染由金黄色葡萄球菌引起。15.根据权利要求7至11中任一项所述的用途，其中所述微生物感染是真菌...

【专利技术属性】
技术研发人员：A考茨，胡彦民，
申请(专利权)人：赫尔普百治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB