针对癌症的美乐芬剂量方案制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗或预防多发性骨髓瘤的美乐芬(美法仑氟灭酰胺；L‑美法仑基‑4‑氟‑L‑苯丙氨酸乙酯)或其盐，其中美乐芬的剂量(不包括任何盐)以1.0至1.8毫克/分钟的输注速率以肠胃外剂量给药。本发明专利技术还提供美乐芬或其盐，用于治疗或预防癌症例如实体癌，其中美乐芬的剂量以低于0.8毫克/分钟的输注速率以胃肠外剂量给予(例如0.3‑1.0毫克/分钟或例如0.3‑0.8毫克/分钟)。

Miller Finn dosage regimen for cancer

The present invention provides for the treatment or prevention of multiple myeloma, Miller Finn (melphalanolamide, L methanolyl 4 L phenylalanine ethyl ester) or its salt, in which the dose of Miller Finn (excluding any salt) is administered by an extra gastrointestinal dose at a rate of 1 to 1.8 mg / min. The invention also provides Miller Finn or its salt for the treatment or prevention of cancer, such as solid cancer, in which the dose of Miller Finn is given at a dose of less than 0.8 mg / min by an extra gastrointestinal dose (such as 0.3 1 mg / min or such 0.3 0.8 mg / min).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对癌症的美乐芬剂量方案专利
本专利技术涉及尤其用于治疗或预防多发性骨髓瘤的美乐芬(melflufen)(美法仑氟灭酰胺；L-美法仑基-4-氟-L-苯丙氨酸乙酯)或其盐的特别优选的剂量方案。专利技术背景多发性骨髓瘤(MM)是分化浆细胞的恶性癌症。其特征在于骨髓中浆细胞的克隆增殖和过量的单克隆免疫球蛋白(通常是IgG或IgA型或游离尿轻链[副蛋白，M蛋白或M组分])的产生。MM影响老年患者，发病年龄中位数为65至70岁，男性略占优势。MM是第二常见的恶性血液病，每年在美国诊断出近24,000例骨髓瘤患者。MM患者可能经历严重的生活质量损害，包括骨痛，骨折，疲劳，贫血，感染，高钙血症，高粘滞度和肾功能损伤(包括肾功能衰竭)。MM的疾病过程随诊断时的疾病阶段，细胞遗传学特征以及年龄和患者并存病而变化。这种疾病最终是致命的，中位生存期约为3至5年，5年生存率估计为44.9％(“监测，流行病学和最终结果计划癌症统计资料：骨髓瘤”(Surveillance,Epidemiology,andEndResultsProgramCancerstatisticsStatFactSheets:Myeloma)，国立癌症研究院(NationalCancerInstitute)；http://www.seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html)。但是，有些患者可以活10年以上。最近治疗方面的改善显著延长了生存期，但尽管有这些显著改善，但MM仍无法治愈，并且均致命。出现症状的活性疾病患者接受诱导治疗，并可能进行巩固和维持治疗。总之，复发发生在最初的治疗方案之后并且需要补救治疗。鉴于MM患者不可避免的复发，需要新的治疗方法。美乐芬(也被称为美法仑氟灭酰胺和L-美法仑基-4-氟-L-苯丙氨酸乙酯)是用于治疗多发性骨髓瘤的抗肿瘤剂。美乐芬描述于WO01/96367和WO2014/065751。美乐芬的盐酸盐的结构显示在下面的方案1中：方案1美乐芬是一种有效的高度亲脂性烷化剂，可实现将烷化代谢物靶向输送至肿瘤细胞。将美乐芬加入到包括MM细胞在内的人肿瘤细胞的原代培养物组中导致与美法仑相似的活性模式，但是其效力高50-100倍(Wickstrom,M.等，InvestNewDrugs(2008)卷26，第195–204页)，这可以通过细胞内浓度高10至20倍来解释(Gullbo,J.等，JDrugTarget,(2003)卷11，第355-363页；Wickstrom,M.等，BiochemPharmacol(2010)卷79，第2381–1290页)。重要的是，对地塞米松，硼替佐米和美法仑有耐药性的MM细胞系的体外研究已经显示了与在肠胃外非耐药细胞系中观察到的浓度类似浓度的美乐芬的细胞毒性活性。在来自患者的原代MM细胞，包括在用硼替佐米，来那度胺和地塞米松的多种在先疗法后复发的那些细胞中也体外显示有效的细胞毒性活性。在携带不同人类肿瘤(包括MM)的小鼠和大鼠中进行的功效研究中，在看似相当的毒性下观察到美乐芬优于等摩尔美法仑的优良抗肿瘤活性(Gullbo,J.等，InvestNewDrugs(2004)卷22，第411–420页，Wickstrom,M.等，MolCancerTher(2007)卷6，第2409-2417页，Chauhan,D.等，ClinCancerRes(2013)卷19，第3019–3031页)。已经公布了美乐芬在人类MM患者中的初步试验结果。
技术实现思路
本专利技术提供了用于治疗或预防多发性骨髓瘤的美乐芬(美法仑氟灭酰胺；L-美法仑基-4-氟-L-苯丙氨酸乙酯)或其盐，其中美乐芬的剂量(不包括任何盐)以1.0至1.8毫克/分钟的输注速率以肠胃外剂量给药。本专利技术还提供了用于治疗或预防多发性骨髓瘤的美乐芬(美法仑氟灭酰胺；L-美法仑基-4-氟-L-苯丙氨酸乙酯)或其盐，其中美乐芬(不包括任何盐)以25至35分钟内35至45mg的剂量以肠胃外剂量给药。本专利技术的给药方案是有效的，同时不会造成不可接受程度的不利影响。推测这种令人惊讶的效应是由该化合物的非线性药代动力学引起的。美乐芬在体内分解得相对较快，并且化合物及其代谢物分布在身体周围的各个位置；美乐芬及其代谢物的分布和作用似乎受到输注入体内的速率的影响。假定非线性动力学能实现有益效果发生的输注速率低于观察到不可接受的不良事件的输注速率。本专利技术人惊讶地发现本专利技术的给药方案在治疗和预防多发性骨髓瘤，特别是复发性难治性多发性骨髓瘤方面特别有效。本专利技术还提供了盐酸美乐芬，用于治疗或预防多发性骨髓瘤，其中盐酸美乐芬的剂量(包括盐的质量)以1.1-1.9毫克/分钟的速率给予。本专利技术还提供了盐酸美乐芬，用于治疗或预防多发性骨髓瘤，其中盐酸美乐芬的剂量(包括盐的质量)以25至35分钟内37.6至48.3mg的胃肠外剂量给予。本专利技术进一步提供了治疗或预防多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者给予美乐芬或其盐，其中美乐芬的剂量(不包括任何盐的质量)以胃肠外剂量以1.0至1.8毫克/分钟的输注速率给予。本专利技术进一步提供了美乐芬或其盐，用于制备用于治疗或预防多发性骨髓瘤的药物，其中将美乐芬剂量(不包括任何盐的质量)以胃肠外剂量以1.0至1.8毫克/分钟的输注速率给予。本专利技术进一步提供了一种治疗或预防多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者给予美乐芬或其盐，其中35至45mg的美乐芬剂量(或37.6-48.3mg的盐酸美乐芬的剂量(包括盐的质量))通过胃肠外输注在约25-35分钟内给予。本专利技术还提供了美乐芬或其盐，用于制备用于治疗或预防多发性骨髓瘤的药物，其中35至45mg的美乐芬剂量(或37.6至48.3mg的盐酸美乐芬剂量(包括盐的质量))通过胃肠外输注在25-35分钟内给予。在另一个实施方式中，本专利技术还提供美乐芬或其盐，用于治疗或预防癌症例如实体癌，其中美乐芬的剂量以胃肠外剂量以低于0.8毫克/分钟的输注速率给予(例如0.3-1.0毫克/分钟或例如0.3-0.8毫克/分钟)。还提供了美乐芬(美法仑氟灭酰胺；L-美法仑基-4-氟-L-苯丙氨酸乙酯)或其盐和一种或多种其他化疗剂，用于治疗或预防癌症，例如实体癌，其中美乐芬的剂量以胃肠外剂量以低于0.8毫克/分钟(例如0.3至0.7毫克/分钟)的输注速率给予。附图说明图1(a)和1(c)显示在患者中以25mg(图1(a))和55mg(图1(c))的盐酸美乐芬(不包括盐成分的质量)剂量水平在30分钟内输注美乐芬后的美乐芬(菱形)，美法仑(圆形)和去乙基-美乐芬(正方形)的浓度-时间曲线。图1(b)显示了在患者中以40mg剂量水平在30分钟内输注美乐芬后的美乐芬(三角形)，美法仑(正方形)和去乙基-美乐芬(圆形)的浓度-时间曲线。图2显示在实施例2a中可评估疗效的患者中副蛋白水平的百分比变化(n＝27)。图2中的术语S，F和U指的是如何测量每名患者中的副蛋白水平：S＝血清蛋白电泳；F＝游离轻链并且U＝尿蛋白电泳。图3显示实施例2a中在30分钟内用至少一个剂量的40mg美乐芬(以盐酸美乐芬)作为静脉内剂量治疗的所有患者(“ALL”)(n＝38)，以及实施例2a的疗效可评估患者(“PP”)(n＝27)的无进展存活(PFS)的卡普兰本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗或预防多发性骨髓瘤的美乐芬(美法仑氟灭酰胺；L‑美法仑基‑4‑氟‑L‑苯丙氨酸乙酯)或其盐，其中美乐芬的剂量(不包括任何盐)以1.0至1.8毫克/分钟的输注速率以肠胃外剂量给药。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.01 GB 1521217.81.用于治疗或预防多发性骨髓瘤的美乐芬(美法仑氟灭酰胺；L-美法仑基-4-氟-L-苯丙氨酸乙酯)或其盐，其中美乐芬的剂量(不包括任何盐)以1.0至1.8毫克/分钟的输注速率以肠胃外剂量给药。2.如权利要求1所述用途的化合物，其中所述输注速率是1.2至1.4毫克/分钟，优选1.3毫克/分钟。3.如权利要求1或2所述用途的化合物，其中美乐芬的最大总剂量是45毫克。4.如权利要求1-3中任一项所述用途的化合物，其中美乐芬的剂量是35至45毫克。5.如权利要求1-4中任一项所述用途的化合物，其中在25至35分钟内给予所述剂量。6.用于治疗或预防多发性骨髓瘤的美乐芬(美法仑氟灭酰胺；L-美法仑基-4-氟-L-苯丙氨酸乙酯)或其盐，其中美乐芬的剂量(不包括任何盐的质量)以25至35分钟内35至45毫克的肠胃外剂量给予。7.盐酸美乐芬，用于治疗或预防多发性骨髓瘤，其中盐酸美乐芬的剂量(包括盐的质量)以25至35分钟内37.6至48.3毫克的胃肠外剂量给予。8.如权利要求1-7中任一项所述用途的化合物，其中美乐芬的剂量(不包括盐的质量)是37.5至42.5毫克，优选40毫克。9.如权利要求1-8中任一项所述用途的化合物，其中在约30分钟内给予美乐芬的剂量。10.如权利要求1-9中任一项所述用途的化合物，其中以静脉内输注给予美乐芬的剂量。11.如权利要求1-10中任一项所述用途的化合物，其中所述多发性骨髓瘤是复发性，难治性和/或复发性难治性多发性骨髓瘤，例如，对选自蛋白酶抑制剂(PI)、免疫调节药物(IMiD)或烷化剂的药物类别的至少一种药物难治；例如，对至少一种烷化剂难治；和/或，例如，对至少泊马度胺和/或达托木单抗难治。12.如权利要求1-11中任一项所述用途的化合物，其中所述多发性骨髓瘤对至少来那度胺是复发性和/或复发性难治性的；并且更具体地对至少来那度胺和包括至少一种蛋白酶抑制剂(PI)和免疫调节药物(IMiD)的2、3或4种其它药物是复发性和/或复发性难治性的。13.如权利要求1-12中任一项所述用途的化合物，其中所述美乐芬与一种或多种其它治疗剂同时，依次或分开给予。14.如权利要求13所述用途的化合物，其中所述其它治疗剂是地塞米松。15.如权利要求1-14中...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·林德伯格，
申请(专利权)人：肿瘤多肽股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE