用于治疗神经学损伤的新组合疗法制造技术

本发明专利技术涉及阿坎酸和利巴韦林的组合，涉及用于治疗或预防神经学损伤的药物组合物、试剂盒和治疗方法。

A new combination therapy for neurologic injury

The invention relates to the combination of acenic acid and Leigh Bhave Lin, and relates to pharmaceutical compositions, kits and therapeutic methods for treating or preventing neurological injuries.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经学损伤的新组合疗法
本专利技术总体上涉及神经损伤领域。本专利技术的特征在于一种药物组合，该药物组合促进神经再生和针对内质网(ER)应激的神经保护，并且可用于治疗和/或预防神经学损伤，特别是周围神经损伤。本专利技术还涉及用于治疗和/或预防神经学损伤特别是周围神经损伤和脑神经损伤的药物组合物和方法。
技术介绍
周围神经系统(PNS)的创伤性损伤是世界范围内残疾的主要原因，占和平时期I级创伤中心案例的2％至3％且战时更多。由于这种高发生率带来了相当大的经济和社会影响，过去几年中，这一领域的关注一直在稳步增长。周围神经是广泛的神经网络，是大脑和脊髓与身体其他部位交流的工具。神经分别是到感觉神经元或来自运动神经元的一束封闭的传入和传出纤维。神经是脆弱的，并且容易损伤。当这些神经中的一个受到损伤或创伤时，手术治疗有时是唯一的补救措施。存在影响一个神经或许多神经的超过一百种周围神经障碍。一些是其他疾病像糖尿病神经问题和其他的像在病毒感染后发生的自身免疫性疾病格林-巴利综合征的结果。还有其他的是来自神经压迫，像腕管综合征和胸廓出口综合征，或者在损伤后出现的如复杂的局部疼痛综合征和臂丛神经损伤。由于椎间盘突出和肿瘤，如神经纤维瘤或脑膜瘤，可导致脊神经根受压迫。涉及上肢牵引或强烈颈侧偏的高能量事故可能导致臂丛神经损害。此类损伤导致多种感觉和运动功能障碍。在这种情况下，脊柱根部可能会被撕脱、粉碎和牵引，导致复杂的伴有炎症反应的损害、横断神经的沃勒变性，并可能导致逆行性神经变性，但有时由于上皮(epi)和周围神经结缔组织仍保留，损伤程度被低估。因此，也在腹根粉碎(如由椎间盘突出产生的)后预期神经元损失，这可能反过来降低某些外科手术如神经移植和端侧神经缝合术的成功。远端神经压迫(例如腕管综合征后)虽然很少导致逆行性神经变性，但轴突受损，并且较长时间的压迫可能最终危及整个神经系统、神经元功能和存活。在造成周围神经纤维破裂的损伤后，轴突变性通过两种不同的机制发生：向远端轴突发生的沃勒或直行性变性，以及向近端细胞体进行的逆行性变性，而沃勒变性试图建立有利于远侧轴突再生的环境，逆行性变性促进邻近节段的一系列表型变化和神经元反应的启动。轴突分解立即通过受损的轴突膜产生Ca2+和cAMP水平的迅速提高，逆向运输的靶标衍生神经营养因子的剥夺以及生存所必需的突触连接性和神经元活性的损失。通过膜泄漏破坏严格的离子浓度梯度可导致几个级联信号传导通路的激活。与根性撕脱(RA)后MN的广泛损失形成对比，远端神经轴突切开术(DA)将在周围神经系统和其中枢神经系统神经纤维的部分中导致顺行轴突变性，但很少导致神经元死亡(参见Valero-CabréA,Peripheralandspinalmotorreorganizationafternerveinjuryandrepair[神经损伤和修复后的周围和脊柱运动重组],JNeurotrauma.[神经创伤杂志]2004)。为了阐明这种神经变性过程，在过去几年中，我们收集了越来越多的证据显示RA后激活的分子事件，尽管与术后最初几天(dpo)DA后触发的分子事件类似，但它们在第7dpo开始发生分歧，其特征在于对促生存机制的不平衡应答，如对ER应激或自体吞噬的应答(参见PenasC,Autophagy,andBiPleveldecreaseareearlykeyeventsinretrogradedegenerationofmotoneurons[自体吞噬和BiP水平下降是运动神经元逆行性变性的早期关键事件],CellDeathDiffer.[细胞死亡与分化]2011)。人类神经元，并且更确切地说运动神经元(MN)固有地具有再生能力的事实表明，增强或优化这种先天能力的疗法可能是适用的。神经损伤后MN存活的神经保护策略在临床实践中并不存在。已经在实验模型中测试了几种分子，其总结在表1中。两种主要模型是最知名的并且被使用：脊神经或根性撕脱(有或没有再植)，以及面部神经撕脱。在本表中，药物是以如下方式组织，使得对于每个类型的模型，具有较高的报告的神经保护作用的那些处于顶端。尽管利鲁唑在再植模型中具有观察到的最大神经保护作用，但在没有再植的根性撕脱模型中，其显示无神经保护作用(参见ChewDJ,Theeffectsofminocyclineorriluzoletreatmentonspinalrootavulsion-inducedpaininadultrats[米诺环素或利鲁唑治疗对成年大鼠脊神经根性撕脱诱导的疼痛的作用],JPain.[疼痛杂志]2014)。发现的最好的神经保护剂是Pre084，诱导约50％至60％的MN存活率(参见Penas,C.等人SigmaReceptorAgonist2-(4-Morpholinethyl)1Phenylcyclohexanecarboxylate(Pre084)IncreasesGDNFandBiPExpressionandPromotesNeuroprotectionafterRootAvulsionInjury[σ受体激动剂2-(4-吗啉乙基)1苯基环己烷羧酸(Pre084)增加GDNF和BiP表达且促进根性撕脱损伤后的神经保护].J.Neurotrauma[神经创伤杂志],2011,28,831–840)。在面部神经模型中，维生素E以及多种神经营养因子的组合产生的面部MN的神经保护高达80％，但最近导致了临床上的附带健康问题。表1.在神经撕脱的实验模型中具有一些神经保护作用的药物(1)请注意，在撕脱的瞬间再植给予神经保护方面的额外益处，但在临床情况下，由于损伤后需要患者稳定，因此不可能这样执行。除了MN神经保护外，为了重建轴突损伤引起的神经功能损失，应考虑两个其他因素：没有治疗的神经性疼痛的预防和轴突再生的促进。神经再生由神经组织、细胞或细胞产物通过新神经元、神经胶质、轴突、髓磷脂或突触的生成而再生长或修复组成。确定这一过程的结果的关键机制还没有充分表征。然而，在需要的几个因素中，再生和功能性神经再支配的成功取决于受损神经元存活和转变为再生表型的能力(参见NavarroX,Neuralplasticityafterperipheralnerveinjuryandregeneration[周围神经损伤和再生后的神经可塑性],ProgNeurobiol.[神经生物学进展]2007)。由于介导细胞死亡及其后续再生的众多生理途径，变得越来越清楚的是需要多靶标多药理学研究来与不同的靶标相互作用并修饰不同的分子途径。已在其他病理如哮喘(氟替卡松和丙酸酯/沙美特罗)、高脂血症(洛伐他汀和缓释烟酸组合)、HIV-1(AZT-3TC)或癌症中显示多成分疗法和多靶向药物的临床成功。大量神经障碍被认为与运动神经元损伤有关，并且特别是与ER应激有关。ER应激是由未折叠的蛋白质聚集物的积累或过量的蛋白质运输诱导的，导致蛋白质合成机构的超载。这些聚集物的积累通过各种机制如PERK、IRE-1和ATF-6导致细胞死亡。本组中的疾病和障碍可能包括传出纤维损害，如多发性神经病变、神经卡压、神经压迫综合征(压迫性神经病)和神经创伤；脊髓后根(背根)损害，像神经根病变，椎间盘突出症，肿瘤和放本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合，该组合包含阿坎酸或其药学上可接受的盐和利巴韦林或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.16 EP 15382508.81.一种组合，该组合包含阿坎酸或其药学上可接受的盐和利巴韦林或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的组合，其中阿坎酸或其药学上可接受的盐与利巴韦林或其药学上可接受的盐的重量比是从5000:1至1:1，以当量的游离阿坎酸和当量的游离利巴韦林表示。3.根据权利要求2所述的组合，其中阿坎酸或其药学上可接受的盐与利巴韦林或其药学上可接受的盐的重量比是从50:1至30:1，以当量的游离阿坎酸和当量的游离利巴韦林表示。4.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中阿坎酸处于其钙(2:1)盐的形式，并且利巴韦林处于游离碱的形式。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中阿坎酸或其药学上可接受的盐和利巴韦林或其药学上可接受的盐形成相同组合物的部分。6.一种药物组合物，该药物组合物包括根据权利要求1至5中任一项所述的组合以及一种或多种药学上可接受的载体。7.根据权利要求1至5中任一项所述的组合或根据权利要求6所述的药物组合物，用于在医学中使用。8.根据权利要求1至5中任一项所述的组合或根据权利要求6所述的药物组合物，用于在神经学损伤的治疗和/或预防中使用。9.根据权利要求8使用的组合或药物组合物，其中该神经学损伤是选自下组的病症或疾病，该组由以下组成：周围神经损害、传...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·卡萨斯·洛昭，大卫·罗密欧·吉塔特，若阿金·福雷斯·维奈塔，米雷娅·科马，艾伯特·普霍尔，荷西·曼纽尔·马斯，
申请(专利权)人：巴塞罗那自治大学，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES