治疗特定患者群体的神经变性病症的方法技术

本文公开了基于APOE4状况和疾病严重性的组合，使用曲米沙特、缬氨酰基‑3‑氨基‑1‑丙烷磺酸或其药学上可接受的盐来治疗、改善和/或预防特定患者群体的阿尔茨海默氏病的方法。

Methods for treatment of neurodegenerative disorders in specific groups of patients

This article discloses the methods of treating, improving and / or preventing Alzheimer's disease in specific patient groups based on the combination of the APOE4 situation and the disease severity, with the use of tramidad, valeryl 3 aminoacetaminophen, 1 propane sulfonic acid or its pharmaceutically acceptable salt.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗特定患者群体的神经变性病症的方法本申请要求2015年9月10日提交的美国临时申请号62/216,404、2016年2月2日提交的美国临时申请号62/290,287、2016年3月1日提交的美国临时申请号62/302,027和2016年7月22日提交的美国临时申请号62/365,809的权益，所述美国临时申请各自的公开内容据此以引用的方式整体并入本文。专利
本公开大体上涉及治疗神经病症，包括阿尔茨海默氏病(Alzheimer′sdisease，AD)，并且特别是特定患者群体的AD。专利技术背景AD是脑部的一种主要与衰老相关的进行性变性疾病。在2000年，美国的AD发病数接近于450万。据估计超过65岁者有约十分之一以及超过85岁者有几乎一半的个体受AD的影响。单独在美国，每年有约360,000名患者将被诊断有AD。AD的临床表现的特征在于丧失记忆、认知、推理、判断和定向。随着疾病进展，运动、感觉和语言能力也受影响，直至存在对多种认知功能的整体损害。这些认知丧失逐渐和进行性发生，并且通常在诊断后十二年内导致重度损害和最终死亡。AD的特征在于在脑中的两个主要病理性观察结果：神经原纤维缠结和主要包含称为β淀粉样肽(Aβ)的肽片段的聚集体的β淀粉样(或神经炎性)斑块。患有AD的个体展现在脑中(Aβ斑块)和在脑血管中(β淀粉样血管病)的特征性Aβ沉积物，以及神经原纤维缠结。神经原纤维缠结不仅存在于AD中，而且也存在于其它诱发痴呆的病症中。专利技术概述本公开尤其基于发现高牛磺酸(homotaurine)(3-氨基-1-丙烷磺酸(3-APS)、曲米沙特(tramiprosate)或AlzhemedTM)和它的缬氨酸前药形式ALZ-801对特定子组的人患者具有较强治疗作用。特定来说，这些药物在就载脂蛋白(Apolipoprotein)E4(APOE4)基因而言是杂合的，并且患有中度AD的患者中；以及在就APOE4基因而言是纯合的，并且患有轻度-中度或轻度AD的患者中显示更大功效。ALZ-801(缬氨酰基-3-氨基-1-丙烷磺酸)是曲米沙特的一种具有超过曲米沙特而改进的药物动力学和口服可耐受性的新型口服生物可利用性小分子前药，如下所示：据我们所知，本领域中尚未提供任何理由来预测APOE4阳性患者可视AD的严重性而定对曲米沙特或其前药(例如ALZ-801)差异性地起响应。AD的严重性可通过使用简易精神状态测验(Mini-mentalStateExamination，MMSE)来测量。如本文所用，“基线MMSE”是指在初始治疗之前60天内，优选30天内获得的MMSE评分。20-26的基线MMSE评分被视为轻度AD；而16-19的基线MMSE评分被视为中度AD。在本申请中，我们将中度AD再分成定义为基线MMSE评分是18-19的“轻度-中度AD”和定义为基线MMSE评分是16-17的“较高中度的AD”。我们也将轻度AD再分成定义为基线MMSE评分是20-21的“较低轻度的AD”和定义为基线MMSE评分是22-26的“较高轻度的AD”。申请人已基于临床数据惊人地发现相比于其他AD患者(例如APOE4阴性/中度AD患者；患有轻度AD的APOE4杂合性患者)，罹患中度AD的APOE4杂合性患者出乎意料地对用曲米沙特或其前药(例如ALZ-801)进行的治疗更好地起响应。因此，本公开提供一种治疗患有中度AD的APOE4杂合性患者的AD的新型方法。此外，申请人已基于临床数据惊人地发现相比于其他AD患者(例如患有较高中度的AD的APOE4/4纯合性患者)，罹患轻度AD或轻度-中度AD的APOE4/4纯合性患者出乎意料地对用曲米沙特或其前药(例如ALZ-801)进行的治疗更好地起响应。特定来说，相比于在基线时MMSE＜18者，在150mgBID的曲米沙特的情况下，患有轻度AD(20-26的基线MMSE评分)和轻度-中度AD(18-19的基线MMSE评分)的APOE4/4纯合性患者倾向于显示更高改进。另外，历经研究的78周，相较于安慰剂，具有基线MMSE≥22的ApoE4/4纯合性患者显示最高功效和进行性认知益处增加。对于等效剂量(265mgBID)的ALZ-801--一种曲米沙特前药，预期相同结果。因此，本公开的一些方面涉及一种治疗受试者的AD的方法，所述方法包括以下步骤：(i)确定所述受试者的APOE4状况；(ii)确定所述受试者的AD的严重性；和(iii)当所述受试者被确定是APOE4杂合性的，并且患有中度AD时；或当所述受试者被确定是APOE4/4纯合性的，并且患有轻度或轻度-中度AD时，向所述受试者施用能够将曲米沙特递送至接受者中的药物组合物(例如包含曲米沙特或其前药(例如ALZ-801或其药学上可接受的盐)的组合物)。在一些实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向被确定(i)是APOE4杂合性的，并且患有中度阿尔茨海默氏病；或(ii)是APOE4/4纯合性的，并且患有轻度或轻度-中度阿尔茨海默氏病的受试者施用包含缬氨酰基-3-氨基-1-丙烷磺酸或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一相关实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括以下步骤：a.向被确定(i)是APOE4杂合性的，并且患有中度阿尔茨海默氏病；或(ii)是APOE4/4纯合性的，并且患有轻度或轻度-中度阿尔茨海默氏病的受试者施用包含曲米沙特、缬氨酰基-3-氨基-1-丙烷磺酸或前述各物中的任一者的药学上可接受的盐的药物组合物；和b.当所述受试者被确定是(i)APOE4阴性的；(ii)APOE4杂合性的，并且不罹患中度阿尔茨海默氏病；或(iii)APOE4/4纯合性的，并且不罹患轻度或轻度-中度阿尔茨海默氏病时，不向所述受试者施用所述药物组合物。在这些实施方案的一个方面，当受试者被确定是(i)APOE4阴性的；(ii)APOE4杂合性的，并且不罹患中度阿尔茨海默氏病；或(iii)APOE4/4纯合性的，并且不罹患轻度或轻度-中度阿尔茨海默氏病时，向该受试者施用除曲米沙特、缬氨酰基-3-氨基-1-丙烷磺酸或前述各物中的任一者的药学上可接受的盐以外的治疗剂。在相关实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的AD的方法，其包括：(i)确定所述受试者的APOE4状况；(ii)确定所述受试者的基线MMSE评分；和(iii)当所述受试者被确定是APOE4杂合性的，并且具有16-19的基线MMSE评分时；或当所述受试者被确定是APOE4/4纯合性的，并且具有18-26的基线MMSE评分时，向所述受试者施用能够将曲米沙特递送至接受者中的药物组合物(例如包含曲米沙特或其前药(例如ALZ-801或其药学上可接受的盐)的组合物)。如本文所用的术语“APOE4”状况意指确定受试者中APOE4等位基因的数目(例如0、1或杂合性、以及2或APOE4/4纯合性)。在一些实施方案中，当受试者被确定是APOE4阴性的，APOE4杂合性的且患有轻度AD(即20-26的基线MMSE评分)，或APOE4/4纯合性的且患有较高中度的或重度AD(即＜18的基线MMSE评分)时，不向受试者施用能够递送曲米沙特的药物组合物，并且任选地用不同治疗剂治疗患者本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗受试者的阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向被确定(i)是APOE4杂合性的，并且患有中度阿尔茨海默氏病；或(ii)是APOE4/4纯合性的，并且患有轻度或轻度‑中度阿尔茨海默氏病的受试者施用包含缬氨酰基‑3‑氨基‑1‑丙烷磺酸或其药学上可接受的盐的药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.10 US 62/216,404;2016.02.02 US 62/290,287;1.一种治疗受试者的阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向被确定(i)是APOE4杂合性的，并且患有中度阿尔茨海默氏病；或(ii)是APOE4/4纯合性的，并且患有轻度或轻度-中度阿尔茨海默氏病的受试者施用包含缬氨酰基-3-氨基-1-丙烷磺酸或其药学上可接受的盐的药物组合物。2.一种治疗受试者的阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括以下步骤：a.向被确定(i)是APOE4杂合性的，并且患有中度阿尔茨海默氏病；或(ii)是APOE4/4纯合性的，并且患有轻度或轻度-中度阿尔茨海默氏病的受试者施用包含曲米沙特、缬氨酰基-3-氨基-1-丙烷磺酸或前述各物中的任一者的药学上可接受的盐的药物组合物；和b.当所述受试者被确定是(i)APOE4阴性的；(ii)APOE4杂合性的，并且不罹患中度阿尔茨海默氏病；或(iii)APOE4/4纯合性的，并且不罹患轻度或轻度-中度阿尔茨海默氏病时，不向所述受试者施用所述药物组合物。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者的阿尔茨海默氏病的严重性由在首次施用所述组合物之前六十天内获取的在简易精神状态测验(MMSE)中的评分确定，并且其中：a.当所述受试者具有在16-19的范围内的简易精神状态测验(MMSE)评分时，所述受试者被确定患有中度阿尔茨海默氏病；b.当所述受试者具有在20-26的范围内的简易精神状态测验(MMSE)评分时，所述受试者被确定患有轻度阿尔茨海默氏病；并且c.当所述受试者具有在18-19的范围内的简易精神状态测验(MMSE)评分时，所述受试者被确定患有轻度-中度阿尔茨海默氏病。4.如权利要求3所述的方法，其中所述受试者是APOE4杂合性的，并且患有中度阿尔茨海默氏病，如由基线MMSE评分是16-19所指示。5.如权利要求3所...

【专利技术属性】
技术研发人员：S阿布沙克拉，A鲍尔，M托拉尔，J海伊，J于，P科西斯，
申请(专利权)人：阿尔泽恩股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US