使用通过酚羟基连接的药学活性的对乙酰氨基酚二聚体治疗疼痛或发烧的方法技术

本文提供了用于治疗对象的疼痛(如急性或慢性疼痛)或发热的方法，而不具有肝毒性风险。如果施用对乙酰氨基酚单体，对象可能有肝毒性的风险。所述方法包括施用含有对乙酰氨基酚二聚体化合物的药物组合物，其中两个对乙酰氨基酚化合物的酚羟基通过亚乙基间隔键连接。

A method for treating pain or fever by using acetaminophen two dimers with pharmaceutical activity linked by phenolic hydroxyl groups

This article provides methods for treating pain, such as acute or chronic pain, or fever, without risk of hepatotoxicity. If acetaminophen monomer is applied, the risk of hepatotoxicity may occur. The method includes the application of a pharmaceutical composition containing paracetamol two polymer compounds, in which the phenolic hydroxyl groups of the two acetaminophen compounds are connected by a subethyl septum bond.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用通过酚羟基连接的药学活性的对乙酰氨基酚二聚体治疗疼痛或发烧的方法相关申请的交叉引用根据美国35U.S.C.§119(e)，本申请要求2015年10月26日提交的美国申请号14/922,362的优先权，其公开内容通过引用并入本文。
技术介绍
对乙酰氨基酚(式1)，化学名为N-乙酰对氨基苯酚，是在美国使用最广泛的药物之一。对乙酰氨基酚是一种非处方止痛药和退热药，通常以商品名出售。对乙酰氨基酚被分类为温和的镇痛药。它通常用于缓解头痛和其他轻微疼痛，并且是治疗许多感冒和流感的主要成分。与如可待因、羟考酮和氢可酮等阿片类镇痛药联合使用时，对乙酰氨基酚也可用于治疗更严重的疼痛，如术后疼痛和为晚期癌症患者提供姑息治疗。当以适当的治疗剂量给药时，对乙酰氨基酚被认为是安全和无害的。不幸的是，药物的滥用和过量可导致肝毒性，甚至死亡。对乙酰氨基酚引起的肝毒性是由于肝脏的对乙酰氨基酚单体代谢受损引起的。对乙酰氨基酚具有单一的酚羟基，导致光不稳定性，并在肝脏中快速进行系统前代谢(首过代谢)，在肾和小肠中代谢程度较小。对乙酰氨基酚(例如对乙酰氨基酚单体)通过与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合进行代谢，形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯。小部分药物(约5％-10％)被CYP450酶(CYP2E1、1A2、2A6和3A4)氧化成肝毒性的活性代谢N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)。NAPQI可通过与谷胱甘肽(一种巯基供体)快速结合而解毒，并且在尿或胆汁中被消除。然而，与正常相比，如果NAPQI过量或谷胱甘肽储量减少(如70％)，则NAPQI与肝脏中的蛋白质半胱氨酰巯基共价结合，形成NAPQI-蛋白加合物。这些NAPQI-蛋白加合物靶向作用于肝细胞线粒体蛋白和离子通道，导致能量产生损失、离子失衡和细胞死亡。因此，对乙酰氨基酚代谢不当可导致肝细胞损伤、肝功能障碍、肝坏死和器官衰竭。已有建议的推荐剂量，使肝毒性的风险最小化。根据目前关于对乙酰氨基酚用于治疗疼痛的口服或直肠剂量的FDA指导原则，成人每日最大总剂量为3g，每6小时不超过650mg。对于12岁以下和/或体重不足50kg的儿童，每日最大剂量为75mg/kg，推荐剂量为每4-6小时每剂量10-15mg/kg，但24小时内不得超过5个剂量。对于体重等于或小于50kg的成人和儿童静脉内给药，每日最大总剂量为4g，每6小时不超过1g。对于那些体重小于50千克的人，24小时内最大总日剂量为75毫克/千克(高达3750毫克)，不超过15毫克/千克。通过口服给药的对乙酰氨基酚的最小毒性剂量对于成人为约7.5g至约10g，对于儿童为约150mg/kg至约200mg/kg。成人给予超过150mg/kg或12g对乙酰氨基酚被认为是具有发生肝毒性风险的毒性剂量。对于儿童，毒性剂量超过250-350mg/kg。对于给药后可能发生肝毒性的对象，不建议使用对乙酰氨基酚。在需要缓解疼痛的对象中，需要一种镇痛药，其引起肝毒性的可能性更低。专利技术简要内容在一个方面，本文提供了一种在如果施用对乙酰氨基酚单体具有肝毒性风险患者中，治疗疼痛(急性或慢性疼痛)或发热的方法，所述方法包括向所需的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂和式(1)所示的对乙酰氨基酚二聚体化合物：或其药学上可接受的盐，或溶剂化物。在一些实施方案中，患者是成年患者。在其他实施方案中，患者是儿科患者(即婴儿、儿童或青少年)。儿科患者可以是从出生到18-21岁的个体。患者可能会发烧，或者，患者可能患有疼痛(急性疼痛或慢性疼痛)。在一些实施方案中，患者正在接受癌症治疗。在其他实施方案中，患者患有胃肠酸或胃肠道反流疾病(GERD)。该对象可能需要姑息治疗。药物组合物还可以包括巴比妥酸盐、阿片类、抗组胺剂、咖啡因、苯海拉明、右美沙芬、伪麻黄碱、其生物类似物，其药学等同物，或其任何组合。在一些实施方案中、药物组合物经口服、直肠、舌下、皮下、肌内、静脉内、透皮或经粘膜给药。施用的治疗有效量可以约500mg至约1000mg。该药物组合物可以制备成口服片剂或缓释口服片剂。另一方面，本文提供了在所需患者中治疗疼痛(急性或慢性疼痛)或发热而不具有肝毒性风险的方法。所述方法包括向患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂和具有式(1)所示的对乙酰氨基酚二聚体化合物：或其药学上可接受的盐，或溶剂化物。在一些实施方案中，患者是成年患者。在其他实施方案中，患者是儿科患者(即婴儿、儿童或青少年)。儿科患者可以是从出生到18-21岁的个体。病人可能会发烧。或者，患者可能患有急性疼痛或慢性疼痛。在一些实施方案中，患者正在接受癌症治疗。在其他实施方案中，患者患有胃肠酸或胃肠道反流疾病(GERD)。药物组合物还可以包括巴比妥酸盐、阿片类、抗组胺剂、咖啡因、苯海拉明、右美沙芬、伪麻黄碱、其生物类似物，其药物等同物，或其任何组合。在一些实施方案中、药物组合物经口服、直肠、舌下、皮下、肌内、静脉内、透皮或经粘膜给药。施用的治疗有效量可以为约500mg至约1000mg。该药物组合物可以制备成成口服片剂或缓释口服片剂。本文提供的药物组合物可以用作止痛药、退烧剂、安眠药、止咳药、镇痛药和/或咳嗽和感冒治疗剂。如此，可将组合物施用给对象，例如人对象以治疗例如急性疼痛或慢性疼痛，发烧，睡眠障碍或问题，咳嗽和/或普通感冒之类的疼痛。根据下面的详细描述和附图，本专利技术的其他目的、特征和优点对于本领域技术人员将是显而易见的。附图的简要说明图1提供了一种对乙酰氨基酚二聚体的合成途径。图2显示对乙酰氨基酚二聚体的代谢稳定性。图3显示对乙酰氨基酚二聚体在福尔马林爪研究(formalinpawstudy)中的镇痛作用。专利技术详述描述I.介绍本专利技术部分基于令人意外的发现，即通过酚羟基的O-烷基化使对乙酰氨基酚二聚化，从而使得活性剂残基通过烯键桥接，相对于活性对乙酰氨基酚单体具有明显的优点。在以单酚羟基为特征的阿片类药物和其他药剂中，两种此类药物通过亚乙基共价连接产生同型二聚体，与母体分子相比，同型二聚体对前系统代谢(pre-systemicmetabolism)具有更强的抵抗力。亚乙基连接键是高度稳定的，并且在特定条件下，也具有其他明显的优势。根据本专利技术，二聚对乙酰氨基酚的作用是防止母体化合物的醌代谢物产生，所述母体化合物在急性和慢性使用中具有肝毒性。另外，阻断单体的酚羟基，二聚化降低了活性剂的离子特性，因此，可能增强通过血脑屏障的输送，并增强镇痛作用。II.定义当描述本专利技术的化合物、组合物、方法和工艺时，除非另有说明，下列术语具有以下含义。这里使用的术语“一”，“一个”或“该”不仅包括具有一个数量的方面，而且还包括具有多于一个数量的方面。例如，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”，“一”和“该”包括复数。因此，例如，对“一个细胞”的引用包括多个这样的细胞，并且对“制剂”的引用包括对本领域技术人员已知的一种或多种制剂的引用，等等。术语“约”和“近似”通常指的是在给定测量的特性或精度的情况下，测定的量可接受的误差度。典型地，示例性误差度为在给定值或数值范围的20％内，优选10％内，更优选在5％内。或者，特别是在生物系统中，术语“约”和“近似”可以指的是在给本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在如果施用对乙酰氨基酚单体具有肝毒性风险的所需患者中治疗疼痛或发热的方法，其特征在于，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂和式(1)所示的对乙酰氨基酚二聚体化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.26 US 14/922,3621.一种在如果施用对乙酰氨基酚单体具有肝毒性风险的所需患者中治疗疼痛或发热的方法，其特征在于，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂和式(1)所示的对乙酰氨基酚二聚体化合物：或其药学上可接受的盐，或溶剂化物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述发热是非感染性发热或感染性发热。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述急性或慢性疼痛伴随有非感染性发热或感染性发热。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述患者是成年人类患者。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述患者正在接受癌症治疗。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述患者患有胃肠酸或胃肠返流疾病(GERD)。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物组合物还包含巴比妥酸盐、阿片类、抗组胺剂、咖啡因、苯海拉明、右美沙芬、伪麻黄碱，或其任何组合。8.权利要求1的方法，其特征在于，所述药物组合物经口服、直肠、舌下、皮下、肌内、静脉内、透皮或经粘膜给药。9.权利要求1的方法，其特征在于，所施用的治疗有效量为约500mg至约1000mg。10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·N·辛格，
申请(专利权)人：奥佛麦德公司，
类型：发明
国别省市：美国,US