ADO-抗性的半胱胺类似物和其用途制造技术

本发明专利技术涉及ADO‑抗性的半胱胺类似物，用于治疗需要半胱胺的疾病，特别是胱氨酸贮积症、脂肪肝病、纤维化、血栓性疾病、MECP‑2相关病症、遗传性线粒体疾病、神经学疾病或病症、炎症和癌症的方法。

ADO- resistant cysteamine analogues and their uses

The present invention relates to ADO resistant cysteamine analogues for the treatment of cysteamine, especially cysteamine, especially cystine storage, fatty liver disease, fibrosis, thrombotic disease, MECP 2 related diseases, hereditary mitochondrial disease, neurologic disease or disease, inflammation, and cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ADO-抗性的半胱胺类似物和其用途专利
本公开内容涉及治疗其中需要用半胱胺治疗的疾病的物质和方法。特别地，本公开内容提供了包括给予患者本文公开的化合物的治疗方法。背景半胱胺(HS-CH2-CH2-NH2)是一种小的巯基化合物，其由于小尺寸而能够容易地穿过细胞膜。半胱胺目前经FDA批准用于治疗胱氨酸贮积症，一种溶酶体内的胱氨酸贮积病症。在胱氨酸贮积症中，半胱胺通过转化胱氨酸为半胱氨酸和半胱氨酸-半胱胺混合型二硫化物起作用，这二者然后均能够分别通过半胱氨酸和赖氨酸运载体离开溶酶体(Gahletal.,NEnglJMed347(2):111-21,2002)。在胞质溶胶内，混合型二硫化物可通过其与谷胱甘肽反应被还原，和释放的半胱氨酸可用于进一步的GSH合成。已表明用半胱胺治疗导致在循环白细胞中降低细胞内胱氨酸水平(Dohiletal.,J.Pediatr148(6):764-9,2006)。半胱胺通过半胱胺加双氧酶(ADO)转化为次牛磺酸(Colosoetal.(2006)AdvExpMedBiol583,25-36;Dominyetal.(2007)JBiolChem282,25189-25198;Richersonetal.(1987)MethodsEnzymol143,410-415)，然后最终转化为牛磺酸，其为身体内最常见的氨基酸。半胱胺还论述于Prescottetal.,(Lancet2(7778):652,1979);Prescottetal.,(BrMedJ1(6116):856-7,1978);Mitchelletal.,(ClinPharmacolTher16(4):676-84,1974);deFerreyraetal.,(ToxicolApplPharmacol.48(2):221-8,1979);和Qiuetal.,(WorldJGastroenterol.13:4328-32,2007)。遗憾地，由于半胱胺的快速代谢和从身体清除，治疗效果所需要的持续浓度的半胱胺难以得到维持，在大约数小时内几乎所有给予的半胱胺被转化为牛磺酸。这些困难以高剂量水平和频率的形式被转移至患者，所有由此引起的不适副作用与半胱胺有关(例如胃肠不适和体臭)。参见CYSTAGON®(半胱胺酒石酸氢盐)的包装插页。国际公开号WO2007/079670和美国专利8,026,2854和8,129,433公开了肠溶包衣的半胱胺产品和降低半胱胺的剂量频率的方法。半胱胺在国际专利申请号WO2009/070781和WO2007/089670以及美国专利公开号20110070272、20090048154和20050245433中涉及。简述本公开内容提供了治疗患有需要用半胱胺治疗的疾病的患者的方法。所述方法包括给予患者有效量的包含本文公开的化合物的组合物。预期给予所述组合物降低患者的胱氨酸水平，这可改善胱氨酸水平升高的有害影响。合适的组合物包含式I的化合物或其二硫化物：其中：R1和R2独立地选自H和C1-5烷基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8元碳环；R3和R4独立地选自H和C1-5烷基；或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8元碳环；G选自―NR5R6和―CR7R8NR5R6；R5和R6独立地选自H和C1-5烷基；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6、7或8元杂环；R7和R8独立地选自H和C1-5烷基；或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8元碳环；R2和R6与它们所连接的原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环；R4和R6与它们所连接的原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环；R2和R8与它们所连接的原子一起形成3、4、5、6、7或8元碳环；或R2和R4与它们所连接的原子一起形成3、4、5、6、7或8元碳环。在一些情况下，当G是―NH2时，R1、R2、R3和R4的至少一个不是H。在一些情况下，R5和R6独立地选自H、甲基和乙基。在一些情况下，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成5-元杂环。在一些情况下，其中R4是甲基和/或R3是甲基。在一些情况下，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成3-元碳环。在一些情况下，R2是甲基和/或R1是甲基。在一些情况下，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-元碳环。在一些情况下，G是―CR7R8NR5R6，和R2和R6与它们所连接的原子一起形成6-元杂环。在一些情况下，R5是甲基。在一些情况下，G是―NR5R6，和R2和R6与它们所连接的原子一起形成4-或6-元杂环。在一些情况下，R5是H。在一些情况下，R7和R8均是H。式I的化合物包括但不限于以下化合物：和其二硫化物。式I的化合物包括但不限于以下化合物：在一些情况下，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7和R8独立地选自H和C1-5烷基。在一些情况下，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7和R8独立地选自H和甲基。合适的组合物包含式II、式III的化合物或其二硫化物：其中：L是烃连接基团；R9和R10独立地选自H、C1-5烷基和CO(C1-5烷基)；或R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6、7或8元杂环；A是含有一个N原子的杂环；和N是0、1、2或3。在一些情况下，式II的化合物不是半胱胺。在一些情况下，式II或式III的化合物中的S原子与所述化合物中的N原子间隔约3.6埃至约4.7埃的距离，例如与所述化合物中的N原子间隔约3.8埃至约4.4埃、约4.0埃至约4.2埃或约4.1埃的距离。在一些情况下，L是3、4、5、6、7或8元环烷基环或6-元芳基环。在一些情况下，L是C1-5烷基。在一些情况下，L被1-4个选自卤素、C1-5烷基、C3-5环烷基和—CO2(C1-5烷基)的基团取代。在一些情况下，A是3、4、5、6、7或8元单环杂环烷基环；6、7或8元双环杂环烷基环；或5-或6-元杂芳基环。在一些情况下，式III的化合物具有结构IIIa：其中R11选自H和C1-5烷基。在一些情况下，A被1-4个选自卤素、C1-5烷基、C3-5环烷基和—CO2(C1-5烷基)的基团取代。在一些情况下，式II、式III或其二硫化物的化合物在受试者中消耗通过半胱胺消耗胱氨酸的水平的至少70%的量的胱氨酸。在各种实施方案中，本公开内容提供本文公开的化合物(例如由式I、式II或式III表示的化合物，或其二硫化物)，其中与当半胱胺给予受试者时产生的二甲基硫化物的水平相比，所述化合物或其二硫化物当给予受试者时产生降低水平的二甲基硫化物。在一些情况下，当式I、式II或式III的化合物或其二硫化物给予受试者时产生至多1/2的二甲基硫化物。在各种实施方案中，本公开内容提供本文公开的化合物(例如由式I、式II或式III表示的化合物或其二硫化物)，其中所述化合物或其二硫化物抑制谷氨酸-诱导的兴奋性中毒(即，提供神经保护作用)。在一些情况下，式I、式II或式III的化合物或其二硫化物表明在本文所述的条件下至少50%细胞存活(表示为对于100μM半胱胺的细胞存活的百分比)。在各种实施方案中，本公开内容提供治疗患有需要用半胱胺治疗的疾病的患本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗患有需要用半胱胺治疗的疾病的患者的方法，包括给予所述患者有效量的包含式I的化合物或其二硫化物的组合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.02 US 62/187939;2015.12.23 US 62/3873371.治疗患有需要用半胱胺治疗的疾病的患者的方法，包括给予所述患者有效量的包含式I的化合物或其二硫化物的组合物：其中：R1和R2独立地选自H和C1-5烷基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8元碳环；R3和R4独立地选自H和C1-5烷基；或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8元碳环；G选自―NR5R6和―CR7R8NR5R6；R5和R6独立地选自H和C1-5烷基；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6、7或8元杂环；R7和R8独立地选自H和C1-5烷基；或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8元碳环；R2和R6与它们所连接的原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环；R4和R6与它们所连接的原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环；R2和R8与它们所连接的原子一起形成3、4、5、6、7或8元碳环；或R2和R4与它们所连接的原子一起形成3、4、5、6、7或8元碳环；前提条件是当G是―NH2时，R1、R2、R3和R4的至少一个不是H。2.权利要求1的方法，其中R5和R6独立地选自H、甲基和乙基。3.权利要求1的方法，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成5-元杂环。4.前述权利要求中任一项的方法，其中R4是甲基。5.权利要求4的方法，其中R3是甲基。6.权利要求1-3中任一项的方法，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成3-元碳环。7.前述权利要求中任一项的方法，其中R2是甲基。8.权利要求7的方法，其中R1是甲基。9.权利要求1-6中任一项的方法，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-元碳环。10.权利要求1的方法，其中G是―CR7R8NR5R6，和R2和R6与它们所连接的原子一起形成6-元杂环。11.权利要求10的方法，其中R5是甲基。12.权利要求1的方法，其中G是―NR5R6，和R2和R6与它们所连接的原子一起形成4-或6-元杂环。13.权利要求12的方法，其中R5是H。14.前述权利要求中任一项的方法，其中R7和R8均是H。15.权利要求1的方法，其中式I的化合物选自：和其二硫化物。16.权利要求1的方法，其中式I的化合物选自：。17.权利要求16的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H和C1-5烷基。18.权利要求16的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H和甲基。19.治疗患有需要用半胱胺治疗的疾病的患者的方法，包括给予所述患者有效量的包含式II、式III的化合物或其二硫化物的组合物：其中：L是烃连接基团；R9和R10独立地选自H、C1-5烷基和CO(C1-5烷基)；或R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6、7或8元杂环；A是含有一个N原子的杂环；和N是0、1、2或3；其中式II或式III的化合物中的S原子与所述化合物中的N原子间隔约3.6埃至约4.7埃的距离；前提条件是式II的化合物不是半胱胺。20.权利要求19的方法，其中L是3、4、5、6、7或8元环烷基环或6-元芳基环。21.权利要求19的方法，其中L是C1-5烷基。22.权利要求19-21中任一项的方法，其中L被1-4个选自卤素、C1-5烷基、C3-5环烷基和—CO2(C1-5烷基)的基团取代。23.权利要求19的方法，其中A是3、4、5、6、7或8元单环杂环烷基环；6、7或8元双环杂环烷基环；或5或6元杂芳基环。24.权利要求19的方法，其中式III的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：TC赞克尔，J尤尼特，T菲利普斯，B古尔代，L杜菲，
申请(专利权)人：地平线孤儿病有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US