用以提高热疗的感应加热效率的具有不同居里温度的LaFeSiH磁性纳米粒子混合物制造技术

本公开是关于可用于提高感应热疗效率的具有不同居里温度的LaFeSiH磁性纳米粒子的混合物、含有这些纳米粒子的可注射制剂、及利用这些纳米粒子使所选择细胞的温度升高的方法。

LaFeSiH magnetic nanoparticle mixtures with different Curie temperatures for improving the induction heating efficiency of hyperthermia

The present disclosure is about a mixture of LaFeSiH magnetic nanoparticles with different Curie temperatures which can be used to improve the efficiency of induction thermotherapy, an injectable preparation containing these nanoparticles, and a method of using these nanoparticles to increase the temperature of the selected cells.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用以提高热疗的感应加热效率的具有不同居里温度的LaFeSiH磁性纳米粒子混合物优先权依照美国法典第35章第119条，本申请要求于2015年10月7日提交的美国临时专利申请序列号62/238,178的优先权，该专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中用于所有目的。
本专利技术涉及一种利用交变磁场感应的高热对所选择细胞进行治疗的可注射制剂，所述可注射制剂包含液体载体及两个或更多群的发热纳米粒子。可将所述可注射制剂导入血管循环中，可将其直接地导入待加热组织中，或者可将其容纳于用于在临近被加热组织处插入的微导管内。
技术介绍
增殖性疾病(例如癌症)意味着对保健系统的巨大负担。癌症(通常其特征是一群细胞不受控制的分裂)常常导致实体肿瘤或半实体肿瘤的形成、以及随后向一个或多个部位的转移。除了手术外，癌症治疗的常规方法包括：放射治疗，其作用是导致对恶性细胞的物理损伤从而使它们不能进行细胞分裂；和/或化学治疗，其通常包括改变DNA的正常结构、功能或复制的细胞毒性化疗药物的全身给药。然而，这些方法的一个问题是在放射治疗情况下的辐射和在化学治疗情况下化疗药物对于正常组织也是有毒的，并且经常引起危及生命的副作用。可单独地或者结合放射治疗和/或化学治疗而应用于癌症治疗的一个非常有前途的治疗方法是热疗，如最近的临床试验所表明(M.H.FaIk,R.D.Issel,“肿瘤学中的热疗”,Int.J.Hyperthermia17:1-18(2001)；P.Wust,B.Hildebrandt,G.Sreenivasa,B.Rau,J.Gellermann,H.Riess,R.Felix。P.Schlag,“癌症联合治疗中的热疗”,TheLancetOncology,3:487-497(2002)；A.Jordan,T.Rheinlander等人.“利用磁性流体的磁分离提高比吸收率(SAR)”,JournalofNanoparticleResearch5(5-6):597-600(2003)；A.Jordan,W.Schmidt等人,“热失活的新模型及其对人结肠癌细胞的克隆存活数据的应用”,RadiationResearch154(5):600-607(2000)；A.Jordan,RSchlolz等人,“用于利用磁性流体热疗对人实体肿瘤进行治疗的新磁场治疗系统的介绍”,JournalofMagnetismandMagneticMaterials225(1-2):118-126(2001)。热疗可被定义为用于将受癌症影响的器官或组织的温度提高到41至46℃之间从而诱导癌细胞凋亡的治疗过程。已知热疗当结合放射治疗使用时增强对肿瘤细胞的辐射损伤，并且当结合化学治疗使用时增强化疗疗效。此外，已知甚至略微升高的温度可显著地增强放射治疗和化学治疗的效果。这种各治疗方法的组合可以导致实现预定效果所需的化学治疗剂的剂量或放射强度的降低，因而导致毒性降低。因此，采用热疗应当被认为是能够减小由放射治疗和化学治疗所导致的危及生命副作用的一个有利治疗方法。在为实现所需温升而提出的各种技术中，可引述的是例如由P.Wust,B.Hildebrandt,G.Sreenivasa,B.Rau,J.Gellermann,H.Riess,R.Felix,P.Schlag详细报道的方法,“在癌症联合治疗中的热疗”,LancetOncology,3:487-497(2002)以及P.Moroz,S.K.Jones和BruceN.Gray,“热疗在晚期肝癌治疗中的状况”,J.Surg.Oncol.77:259-269(2001)。然而，迄今为止用于诱导高热的这些各种技术仍然具有明显的局限性，其中最重要的是对被传递至肿瘤的热的控制不理想、对瘤内空间填充的控制不理想、和对热疗作用的精确定位的控制不理想。因此，提供用以在被限定的肿瘤靶部位达到处于适度温度的受控制温度的热疗技术仍是一项处于开发阶段的技术挑战。已有人提出了通过使用发热纳米粒子来引起局部和靶向高热的一些方法。WO01-58458提出了一种通过将具有被金的金属导电壳层所包围的用稀土发射体或硫化金进行掺杂的氧化硅的分离的绝缘或半导电芯部的纳米壳型纳米粒子输送至所述细胞或组织，并且使所述纳米粒子，在当暴露于所述电磁辐射时所述纳米粒子发出热的条件下，暴露于电磁辐射，而引起在细胞或组织中的局部和靶向高热的方法。构成纳米粒子的芯和壳可通过使用可生物降解材料(如在体内被水解降解的多羟基酸聚合物)而连接，从而便于在一段时间后颗粒的去除。WO03-055469公开了一种通过利用离子靶向将壳型纳米粒子引入肿瘤细胞中并且使所述纳米粒子，在其中当暴露于所述电磁辐射时所述纳米粒子发出热的条件下，暴露于电磁辐射，而引起局部和靶向高热的方法，所述壳型纳米粒子具有含有氧化铁的超顺磁性的芯及包围所述芯的至少两个壳(更具体地阳离子内壳和阴离子外壳)。美国专利6,514,481提出了由在氧化硅壳中的氧化铁纳米粒子所组成且被靶向药物包围并且任选地含有示踪染料的所谓“纳米诊所(nanoclinics)”。恒定磁场的施加被认为通过磁诱导的溶胞而破坏靶细胞，这与在交变磁场中获得的发热相反。A.Jordan及同事们的美国专利6,541,039也提出了被包埋于至少两个壳中的氧化铁粒子。具有中性和/或阴离子基团的外壳允许这些粒子适当地分布进入肿瘤组织中。内壳具有阳离子基团从而有助于被细胞吸附/吸收。将纳米粒子以悬浮剂(“磁性流体”)的形式进行注射，随后暴露于交变磁场进行热疗。然而，这些方法不允许在被限定靶区中的组织达到处于适度温度的受控制温度并且不允许在不进行含纳米粒子制剂的重复给药的情况下重复在被限定靶区中的加热过程。JP10-328314公开了一种创伤性地被植入骨胳中用于进行热疗的成型材料植入物；所述成型材料植入物包含铝粉、能够在交变磁场中产生热的具有超过50nm的直径的磁体粉、和聚合的甲基丙烯酸酯单体。美国专利7,918,883公开了一种磁加热的制品；该制品利用外部施加的高频磁场连同具有不同居里温度(TC1、TC2)的两个等级的磁敏感纳米材料来限制在施加交变磁场时该制品将被加热到的上限温度。居里温度(Tc)或居里点是铁磁材料或亚铁磁材料在加热时变为顺磁性的温度；该效果是可逆的。在使纳米粒子经受交变磁场时，由于当纳米粒子温度达到它们各自居里温度时终止的磁滞损耗，而发生自限制的感应加热。在一个公开的申请中，将自膨式镍钛合金支架加热以实现支架构型中的单向或者双向的形状记忆变化。在一个替代申请中，利用加热到第一居里温度而实现单向的形状记忆膨胀，并且当已布置该支架时利用进一步加热到第二居里温度而通过来自载体的热释放来输送治疗剂。在另一个替代申请中，可使用具有适当居里温度的材料，以获得足以通过将紧邻支架的细胞加热以诱导细胞凋亡而抑制再狭窄的局部温度；然而该支架不继续加热到超过居里温度(这可能会损伤血管壁)。在本申请中，可将支架定期地在原位置再加热，从而在不进行创伤性治疗的情况下抑制重新发生的再狭窄。Barati等人(“在一级居里相变附近的特别感应加热效应”,Appl.PhysicsLetters105,162412(2014))公开了一种具有LaFe11.57S本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于所选择细胞的磁场感应热疗的可注射制剂，所述制剂包含：液体载体，和两个或更多群的纳米粒子；其中各群的纳米粒子具有在37至47℃范围内的平均居里温度，并且其中所述两个或更多群的各群的纳米粒子的平均居里温度与其余各群的纳米粒子的平均居里温度相差至少2℃。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.07 US 62/238,1781.一种用于所选择细胞的磁场感应热疗的可注射制剂，所述制剂包含：液体载体，和两个或更多群的纳米粒子；其中各群的纳米粒子具有在37至47℃范围内的平均居里温度，并且其中所述两个或更多群的各群的纳米粒子的平均居里温度与其余各群的纳米粒子的平均居里温度相差至少2℃。2.根据权利要求1所述的可注射制剂，其中所述两个或更多群的纳米粒子具有对应于LaFe11.57Si1.43Hx的组成。3.根据权利要求2所述的可注射制剂，其中0<x≤2.27。4.根据权利要求1至3中任一项所述的可注射制剂，其中第一群的纳米粒子具有在37至40℃范围内的平均居里温度。5.根据权利要求4所述的可注射制剂，其中第二群的纳米粒子具有在比第一群的纳米粒子的平均居里温度高2℃的温度至高3℃的温度之间的平均居里温度。6.根据权利要求5所述的可注射制剂，还包含第三群的纳米粒子，其具有在比第二群的纳米粒子的平均居里温度高2℃的温度至高3℃的温度之间的平均居里温度。7.根据权利要求6所述的可注...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹宏，马丁·R·威拉德，帕特里克·A·哈夫科斯特，德里克·C·苏特米斯特，
申请(专利权)人：波士顿科学国际有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US