含有丙酸氯倍他索的免冲洗化学泡沫、以及它们在治疗牛皮癣中的用途制造技术

本发明专利技术涉及含有丙酸氯倍他索的自发泡组合物，用于免冲洗局部施用并用于施用于皮肤，其包含：‑至少一种中间组合物B，其包含气体发生剂，‑至少一种中间组合物A，其包含用于气体发生剂的激活剂；‑丙酸氯倍他索，其被包含在所述中间组合物A和B中的至少一种中。本发明专利技术还涉及包含这种组合物的试剂盒或具有多隔室的单个容器。

Non irrigating chemical foam containing chlorprospan, and their use in the treatment of psoriasis

The invention relates to a self foamed composition containing chloro propionic acid, which is used for partial application and applied to the skin, comprising at least one intermediate composition B, comprising a gaseous agent, at least one intermediate composition A, comprising an activator used in a gaseous agent; At least one of the intermediate compositions A and B is included. The invention also relates to a kit containing such a composition or a single container with multiple compartments.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有丙酸氯倍他索的免冲洗化学泡沫、以及它们在治疗牛皮癣中的用途本专利技术的目的是用于皮肤的美容或药物治疗的包含丙酸氯倍他索的呈泡沫形式的免冲洗局部产品，更特别地，治疗牛皮癣。牛皮癣是所有慢性皮肤病中最常见的皮肤病之一。它基本上会引起红斑，脱屑，角化过度或瘙痒，并且是对于患这种疾病的人来说严重不适的原因。迄今为止所用的治疗主要是基于将霜剂和药膏施用于斑块上。它们含有水杨酸，局部类固醇或焦油。这些治疗是不愉悦的，特别是焦油的施用，并且需要长时间的施用。丙酸氯倍他索(其为21-氯-9-氟-11β,17-二羟基-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮17-丙酸酯)是1类皮质激素(dermocorticoïd)，即具有很强活性的类皮质激素。如同其他用于局部使用的可的松衍生物一样，它阻碍皮肤细胞的更新和增殖。它对牛皮癣的功效已被证实。需要提出一种用于局部施用的新型盖仑制剂形式，在其中丙酸氯倍他索是稳定的，耐受性好的，有效且施用愉悦的。在牛皮癣治疗中施用霜剂和药膏是必要的。这些局部护理产品目的在于减少鳞屑，并改善皮肤舒适度和皮肤外观。这些治疗包括简单的保湿霜剂和/或在其中添加了将允许鳞屑更容易剥落的试剂(其也被称为角质层剥脱剂)的霜剂。在所有情况下，治疗必须提供大量的软化剂来软化皮肤。在这些病理的药物或美容治疗中，产品因此被施用于非常大的面积并被施用于可能是脆弱的而且是厚的并且难以渗透的皮肤上。因此需要提出新的盖仑制剂形式，特别是泡沫或发泡组合物类型，其允许更好地控制剂量，基本覆盖，并且在其中丙酸氯倍他索是稳定的，良好耐受性的，有效且施用舒适的，尤其为了提高对治疗的依从性。根据本专利技术的组合物具有是呈即时产生的并且耐受性良好的泡沫形式的优点。在其施用后，根据本专利技术的组合物不通过冲洗被去除。该组合物的优点之一是其特别优良的耐受性，尽管它不通过冲洗被去除，如由在下面介绍的用于举例说明耐受性的评估方法之一的实施例所示。存在不同的用于评估皮肤用药物或美容产品的耐受性的方法，其中可以提及"使用中"的体内测试(testinvivo"inused")或"人体贴剂测试"(humanpatchtest)，以及体外测试，如在TG439OCDE协议中描述的测量在重建人类表皮(RHE)上的刺激的测试。后一种方法在实施例3中进行详细描述。目前市场上存在泡沫或发泡组合物。但是，它们都有一些缺点：事实上，存在三种类型的泡沫或发泡组合物：-气溶胶，其中泡沫是通过推进剂气体产生的，但具有以下缺点：是具有气溶胶的所熟知的风险(特别是污染和呼吸风险)的气溶胶。-膨化霜剂，其中通过特定的制造方法将气泡引入产品中。这种方法具有在工业水平上受到限制并且需要与包装设备有关的大量投资的缺点。-含有发泡表面活性剂的发泡制剂，其通常引起由这些发泡表面活性剂的洗涤性质引起的刺激问题。因此，仍然需要开发一种药物组合物，其盖仑制剂形式不同于已知的盖仑制剂形式，尤其以便提供在耐受性优良的组合物中含有丙酸氯倍他索的用于局部施用的组合物，并由此克服刺激问题，该组合物在用于人类局部施用，特别是免冲洗施用(即，组合物在其施用后不通过冲洗被去除)。因此，本专利技术的目的是提出满足这些需求的组合物。申请人因此开发了用于免冲洗的局部施用的新型药物组合物，其以有利地不含任何发泡表面活性剂的泡沫形式存在。术语"发泡表面活性剂"定义了这样的表面活性剂，其，根据本领域技术人员熟知的测试，与水混合时产生大体积的、稳定的且滑腻的泡沫。以下构成发泡表面活性剂：阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，两性表面活性剂和烷基多葡糖苷家族和葡糖酰胺家族的非离子表面活性剂。根据本专利技术的盖仑制剂形式具有确保丙酸氯倍他索的优良稳定性的优点。此外，这种制剂有利地引起获得完全耐受性的且无刺激性的温和泡沫，其凭借泡沫的铺展性能和低密度允许更好地覆盖要治疗的区域并且允许通过更好地控制剂量来克服耐受性问题。最后，有利地，这种盖仑制剂形式在施用时不需要使用推进剂气体或气溶胶。因此，"气溶胶"或"喷射"泡沫被排除在本专利技术的范围之外。同样，富含发泡表面活性剂的传统发泡组合物类型的现有技术的可冲洗泡沫组合物和/或具有降低的表面活性剂含量但需要泡沫生成机械系统(Pulvorex型)的发泡制剂也从本专利技术中被排除。这对于涉及膨化方法的发泡组合物同样如此。最后，本专利技术的目的是根据本专利技术的组合物通过将这种组合物局部施用于皮肤上的美容用途，以及包含这种组合物的用于在皮肤上局部施用的药物。本专利技术的目的还是根据本专利技术的组合物，其用于治疗牛皮癣。本专利技术将在下面的描述和实施例中进行更详细的描述。根据本专利技术的组合物能够仅凭借其组成而产生泡沫形式，并且还因此可以被定义为用于局部施用的自发泡组合物。因此，本专利技术的第一个目的是一种含有丙酸氯倍他索的组合物，该组合物用于免冲洗局部施用，其以泡沫形式存在，有利地具有半固体稠度，有利地不含任何发泡表面活性剂并且包含与免冲洗局部施用，特别是在皮肤和表皮性组织上的免冲洗局部施用在药学上相容的介质。术语"以泡沫形式存在的组合物"(以下也称为自发泡组合物)是指具有与泡沫相似的充气形式的半固体稠度的组合物。根据本专利技术的自发泡组合物包含可变比例的两种中间组合物或制剂，特别地以下成分：-至少一种中间组合物或制剂A，其包含用于下述气体发生剂的激活剂；-至少一种中间组合物或制剂B，其包含气体发生剂，-丙酸氯倍他索，其被包含在所述中间制剂A和B中的至少一种中。优选地，丙酸氯倍他索被包含在中间组合物A中。根据本专利技术的组合物是自发泡的，即通过简单混合中间组合物A和B而发泡。本专利技术的目的还是由所述中间组合物A和B的混合得到的呈泡沫形式的组合物。根据在每种中间组合物(或中间制剂)中存在的试剂以及它们在所述组合物中的比例，这些组合物可以是任何盖仑制剂形式或可以具有在美容品和/或药物中可用的任何已知质地(用于局部施用)。优选地，根据本专利技术的每种中间组合物(或中间制剂)因此可以例如以凝胶，乳液(霜剂，无表面活性剂的霜剂，洗液，乳剂或流体霜剂)，乳清，溶液或悬浮液的形式，优选以乳剂(霜剂，无表面活性剂的霜剂，洗液，乳剂或流体霜剂)或凝胶的形式存在。所有这些制剂均被包括在本专利技术的范围中。根据本专利技术，每种中间组合物(或制剂)可以具有1cP-500000cP，有利地500cP-350000cP的粘度(在25℃和大气压下测量)，该粘度使用BrookfieldRVdv-II类型常规方法进行测量：转子6，转速2。根据本专利技术，术语"用于气体发生剂的激活剂"是指通过与气体发生剂的化学反应释放气体的成分。优选地，它涉及酸/碱反应。根据本专利技术，由气体发生剂产生的气体可以是允许获得泡沫的并在生理上相容的任何气体，例如二氧化碳(CO2)或氧气(O2)。优选地，由气体发生剂产生的气体是二氧化碳(CO2)。根据本专利技术，由于气体浓度可以变化，所以在组合物中气泡的量可以变化并因此产生可以从低充气到强充气的组合物。因此，根据本专利技术，自发泡组合物优选可以是从充气形式到高度膨胀泡沫的任何形式。根据本专利技术的组合物适用于局部施用，并且可以还包含在生理上可接受的介质，即与皮肤和表皮组织相容的介质。它优选是在美容上或在药学上可接受的介质。另外，组合物可以包含任何活性剂，其可以具有活性，任本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含有丙酸氯倍他索的自发泡组合物，其旨在用于免冲洗局部施用，其包含：‑至少一种中间组合物B，其包含气体发生剂，‑至少一种中间组合物A，其包含用于气体发生剂的激活剂；‑丙酸氯倍他索，其被包含在所述中间组合物A和B中的至少一种中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.29 FR 15592031.含有丙酸氯倍他索的自发泡组合物，其旨在用于免冲洗局部施用，其包含：-至少一种中间组合物B，其包含气体发生剂，-至少一种中间组合物A，其包含用于气体发生剂的激活剂；-丙酸氯倍他索，其被包含在所述中间组合物A和B中的至少一种中。2.如前述权利要求所述的组合物，其特征在于丙酸氯倍他索被包含在中间组合物A中。3.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于其不包含发泡表面活性剂，特别地不包含选自阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，两性表面活性剂和烷基聚葡糖苷家族和葡糖酰胺家族的非离子表面活性剂的表面活性剂。4.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于由所述气体发生剂产生的气体是二氧化碳(CO2)。5.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述气体发生剂选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠和碳酸钾及它们的混合物，和优选地，所述气体发生剂为碳酸氢钠。6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述气体发生剂以1重量％至10重量％，优选2重量％至8重量％的量存在于中间组合物B中，相对于中间组合物B的重量。7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述中间组合物B具有碱性pH，有利地为7-12的pH。8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于用于气体发生剂的激活剂选自酸，部分成盐的多元酸盐，弱酸和其共轭碱的缓冲溶液，以及这些化合物的混合物。9.如前一项权利要求所述的组合物，其特征在于用于气体发生剂的激活剂选自柠檬酸，酒石酸，苹果酸，乳酸，磷酸和焦磷酸，和这些酸的盐，和更优选地，所述激活剂选自：-单独的柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液；-磷酸，磷酸钠，焦磷酸二钠，其是单独的或与柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液混合。10.根据前一项权利要求所述的组合物，其特征在于用于气体发生剂的激活剂是柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂，其是单独的或与磷酸钠和/或焦磷酸二钠混合。11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，用于气体发生剂的激活剂以0.001重量％至95重量％的量存在于所述中间组合物A中，相对于中间组合物A的总重量。12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述中间组合物A具有酸性pH，有利地为1.0-6.0的pH。13.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述中间组合物A以溶液，凝胶或乳液的形式存在，优选以凝胶形...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC布热，K纳多富尔卡德，
申请(专利权)人：盖尔德马研究及发展公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR