药物组合物制造技术

描述了一种药物组合物。所述组合物包含：(i)至少一种福莫特罗化合物，所述福莫特罗化合物选自：福莫特罗、福莫特罗的药学上可接受的盐、福莫特罗的前药、福莫特罗的溶剂化物、福莫特罗的药学上可接受的盐的溶剂化物和福莫特罗的前药的溶剂化物；(ii)至少一种皮质类固醇；(iii)包含至少一种表面活性剂化合物的表面活性剂组分；和(iv)包含1，1‑二氟乙烷(R‑152a)的推进剂组分。

Pharmaceutical composition

A drug composition is described. The composition includes: (I) at least one formoterol compound selected from the pharmaceutically acceptable salt of formoterol, formoterol, formoterol prodrug, formoterol's solvent, the solvent of the pharmaceutically acceptable salt of the formoterol, and the solvent of the formoterol prodrug. Chemicals; (II) at least one corticosteroid; (III) containing a surfactant component of at least one surfactant compound; and (IV) a propellant component containing 1, 1, two fluoroethane (R 152A).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物组合物本专利技术涉及使用包含1，1-二氟乙烷(HFA-152a)的推进剂从医疗装置(例如定量吸入器(MDI))递送药物制剂。更具体地，本专利技术涉及包含R-152a推进剂和溶解或悬浮在所述推进剂中的二元药物制剂的药物组合物，并涉及含有所述组合物的医疗装置。本专利技术所述药物组合物特别适用于使用定量吸入器(MDI)从加压气雾剂容器递送。MDI是一种最重要的吸入式药物递送系统类型，且为本领域技术人员所熟知。其被设计为(根据需要)使用液体推进剂向患者的呼吸道递送离散且精确量的药物，所述药物被溶解、悬浮或分散在所述液体推进剂中。MDI的设计和操作在许多标准教科书和专利文献中都有描述。其全部都包括容纳药物制剂的加压容器、喷嘴和阀组件，当所述阀组件被激活时能够通过喷嘴分配控制量的药物。所述喷嘴和阀组件通常位于配备有嘴部件的壳体中。药物制剂将包含推进剂(所述药物被溶解、悬浮或分散在其中)，并且可以含有其他物质，如极性赋形剂、表面活性剂和防腐剂。为了使推进剂在MDI中发挥令人满意的功能，其需要具备多种特性。这些特性包括适当的沸点和蒸气压，以便其可以在室温下在密闭容器中液化，而当MDI被激活以雾化制剂形式递送药物时，即使在低的环境温度下，其也可以产生足够高的压力。此外，推进剂应当具有低的急性毒性和慢性毒性，并且具有高心脏致敏阈值。其与药物、容器以及MDI装置的金属和非金属组件接触时应当具有高度化学稳定性，并且应当具有低的从MDI装置中的任何弹性材料中提取低分子量物质的倾向性。推进剂还应当能够将药物维持在均匀溶液、稳定的悬浮液或稳定的分散液中足够长的时间以使药物在使用中可重复递送。当药物悬浮在推进剂中时，理想地，液体推进剂的密度与固体药物的密度相似，以避免药物颗粒在液体中快速下沉或漂浮。最后，推进剂在使用中不应对患者产生显著的可燃性风险。特别地，在与呼吸道中的空气混合时，其应形成不易燃或低易燃性混合物。二氯二氟甲烷(R-12)具有适当的性能组合，并且多年来一直是使用最广泛的MDI推进剂，其通常与三氯氟甲烷(R-11)混合。由于国际社会担忧二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷等完全和部分卤化的氯氟烃(CFC)会破坏地球的保护臭氧层，因此许多国家签署了一项协议(“蒙特利尔议定书”)规定其生产和使用应受到严格限制并最终完全淘汰。二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷在1990年代从制冷的用途中被淘汰，但由于“蒙特利尔议定书”中提出的必要用途豁免，其在计量吸入器部分仍有少量使用。1，1，1，2-四氟乙烷(R-134a)曾被引入作为R-12的替代制冷剂和MDI推进剂。1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(R-227ea)也曾被引入作为MDI部分的二氯四氟乙烷(R-114)的替代推进剂，其有时单独使用或与R-134a混合用于此应用。尽管R-134a和R-227ea的臭氧消耗潜能值(ODP)较低，但其全球变暖潜能值(GWP)分别为1430和3220，其目前被一些监管机构认为过高，特别是当其被释放到大气中时分散使用时。最近受到特别关注的一个工业领域为汽车空调行业，由于欧洲移动空调指令(2006/40/EC)，R-134a的使用已经受到监管控制。工业正在开发一系列R-134a地可能替代品，用于汽车空调和其他具有低温室气候变暖潜能值(GWP)及低臭氧消耗潜能值(ODP)的应用。这些替代品中的多数包括氢氟丙烯，特别是四氟丙烯，例如2，3，3，3-四氟丙烯(R-1234yf)和1，3，3，3-四氟丙烯(R-1234ze)。虽然提出的R-134a替代品具有较低的全球升温潜能值，但其组分中的多种(如某些氟代丙烯)的毒理学状况尚不清楚，而且如果真的如此，其也不太可能被接受在MDI部分使用多年。R-134a和R-227ea还存在其他问题。大多用于治疗呼吸系统疾病(例如哮喘)的药物活性物往往不能很好地溶解在R-134a或R-227ea中，其必须作为在推进剂中的悬浮液处理。药物悬浮液引起许多问题，例如喷嘴堵塞、结块和沉降，后一问题使得在使用前彻底摇动MDI以确保药物均匀分布在推进剂中必不可少。此外，如果药物活性物在推进剂中重新悬浮后很快沉降(通常是这种情况)，那么推进剂/药物组合物必须在摇动后立刻从MDI递送，以确保递送的剂量含有有效浓度的药物活性物。已经通过在组合物中包含极性赋形剂来解决药物溶解差的问题，所述极性赋形剂有助于溶解药物以形成溶液，或者增强对悬浮药物颗粒的润湿以产生分散更好的和更稳定的悬浮液。优选的极性赋形剂为乙醇。然而，大量乙醇的使用可能会导致具有液滴粒度的粗喷雾，所述液滴粒度太大而无法渗透入肺的深部细支气管通道。此外，高水平的乙醇会对口腔和咽喉产生令人无法接受的刺激性，特别是对年轻使用者而言，且其可能会因宗教原因而不被接受。由于表面活性剂也可以助于产生更稳定的悬浮液，其也被包含在一些制剂中，这些制剂包含不溶或仅微溶于推进剂的药物。但是，必须慎重选择表面活性剂以确保肺部的可接受性，其额外增加了制剂复杂性。因此，在不使用表面活性剂的情况下形成稳定的悬浮液将是有益的。治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的常用药物是福莫特罗(formoterol)，最常见的是其富马酸二水合物盐形式。福莫特罗是一种选择性的长效β2-肾上腺素激动剂(LABA)，其可以通过使用MDI被递送至呼吸道。遗憾的是，由于其有限的物理和化学稳定性，已经证明难以配制适合于使用MDI技术递送的福莫特罗的形式。当福莫特罗暴露于药物制剂和其他治疗剂中经常使用的其他组分时，稳定性问题尤其明显，所述其他组分包括赋形剂、溶剂(例如乙醇)。与福莫特罗组合使用的其它治疗剂包括皮质类固醇，更特别是糖皮质类固醇。特别理想的组合制剂包括福莫特罗与一种或多种皮质类固醇，所述皮质类固醇选自：莫米松(mometasone)(通常为糠酸酯)、布地奈德(budesonide)、倍氯米松(beclomethasone)(通常为二丙酸酯)和氟替卡松(fluticasone)(通常为丙酸酯)。福莫特罗的药物制剂的不稳定性可能导致其在环境温度下储存期限有限，并且在使用前可能需要冷藏储存。需求一种可以使用MDI递送并且使用与R-134a和R-227ea相比具有降低的GWP的推进剂的福莫特罗和皮质类固醇(特别是布地奈德)的药物组合物。还需要具有改善的储存稳定性的福莫特罗和皮质类固醇(特别是布地奈德)的药物组合物。根据本专利技术的第一方面，提供了一种药物组合物，例如，药物悬浮液或药物溶液，所述组合物包含：(i)至少一种福莫特罗化合物，所述福莫特罗化合物选自：福莫特罗、福莫特罗的药学上可接受的盐、福莫特罗的前药、福莫特罗的溶剂化物、福莫特罗的药学上可接受的盐的溶剂化物和福莫特罗的前药的溶剂化物；(ii)至少一种皮质类固醇，特别是布地奈德；(iii)表面活性剂组分，其包含至少一种表面活性剂化合物，特别是选自聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇的至少一种表面活性剂化合物；和(iv)推进剂组分，其包含1，1-二氟乙烷(R-152a)。按所述药物组合物的总重量计，本专利技术第一方面所述药物组合物通常含有少于500ppm的水。在一个优选实施方式中，按所述药物组合物的总重量计，本专利技术第一方面所述药物组合物含有少于100ppm，优选少于50ppm，更优选少于10ppm且特别少于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，包含：(i)至少一种福莫特罗化合物，所述福莫特罗化合物选自：福莫特罗、福莫特罗的药学上可接受的盐、福莫特罗的前药、福莫特罗的溶剂化物、福莫特罗的药学上可接受的盐的溶剂化物和福莫特罗的前药的溶剂化物；(ii)至少一种皮质类固醇；(iii)包含至少一种表面活性剂化合物的表面活性剂组分；和(iv)包含1，1‑二氟乙烷(R‑152a)的推进剂组分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.04 GB 1521456.2;2016.09.19 GB 1615916.21.一种药物组合物，包含：(i)至少一种福莫特罗化合物，所述福莫特罗化合物选自：福莫特罗、福莫特罗的药学上可接受的盐、福莫特罗的前药、福莫特罗的溶剂化物、福莫特罗的药学上可接受的盐的溶剂化物和福莫特罗的前药的溶剂化物；(ii)至少一种皮质类固醇；(iii)包含至少一种表面活性剂化合物的表面活性剂组分；和(iv)包含1，1-二氟乙烷(R-152a)的推进剂组分。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含极性赋形剂。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述极性赋形剂是乙醇。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其不含极性赋形剂。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其不含乙醇。6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物的至少95重量％，优选至少98重量％且更优选至少99重量％由所述四种组分(i)、(ii)、(iii)和(iv)组成。7.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其完全由所述四种组分(i)、(ii)、(iii)和(iv)组成。8.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种福莫特罗化合物包括富马酸福莫特罗二水合物。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述至少一种福莫特罗化合物基本上由富马酸福莫特罗二水合物组成。10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述至少一种福莫特罗化合物完全由富马酸福莫特罗二水合物组成。11.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种皮质类固醇包括至少一种选自由以下组成的组的化合物：布地奈德、莫米松、倍氯米松、氟替卡松和其药学上可接受的盐。12.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种皮质类固醇包括布地奈德。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述至少一种皮质类固醇基本上由布地奈德组成。14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述至少一种皮质类固醇完全由布地奈德组成。15.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述推进剂组分的至少90重量％为1，1-二氟乙烷(R-152a)。16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述推进剂组分的至少99重量％为1，1-二氟乙烷(R-152a)。17.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述推进剂组分完全是1，1-二氟乙烷(R-152a)。18.根据权利要求15至17中任一项所述的药物组合物，其中所述推进剂组分含有0.5至10ppm，如1至5ppm的不饱和杂质。19.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂组分包含至少一种选自由以下组成的组的表面活性剂化合物：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇表面活性剂、油酸和卵磷脂。20.根据权利要求1至18中任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂组分包含聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇表面活性剂或其混合物。21.根据权利要求1至18中任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂组分基本上由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇表面活性剂或其混合物组成。22.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其在无涂层铝容器中在40℃和75％相对湿度下储存1个月后，按所述至少一种福莫特罗化合物、所述至少一种皮质类固醇和所述杂质的总重量计，将产生小于0.3重量％，优选小于0.2重量％且更优选小于0.1重量％的杂质，所述杂质来自所述至少一种福莫特罗化合物和所述至少一种皮质类固醇的降解。23.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其在无涂层铝容器中在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，按所述至少一种福莫特罗化合物、所述至少一种皮质类固醇和所述杂质的总重量计，将产生小于0.7重量％，优选小于0.5重量％且更优选小于0.3重量％的杂质，所述杂质来自所述至少一种福莫特罗化合物和所述至少一种皮质类固醇的降解。24.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中在无涂层铝容器中在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，所述组合物中存在的所述至少一种福莫特罗化合物和所述至少一种皮质类固醇是所述医药组合物在刚制备后最初所含的所述至少一种福莫特罗化合物和所述至少一种皮质类固醇的至少99.0重量％，优选至少99.5重量％且更优选至少99.7重量％。25.根据权利要求1至23中任一项所述的药物组合物，其中在无涂层铝容器中在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，保持所述组合物的原始药物活性的至少99.0％，优选至少99.5％且更优选至少99.7％。26.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其呈悬浮液形式。27.根据权利要求1至25中任一项所述的药物组合物，其呈溶液形式。28.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中按所述药物组合物的总重量计，所述组合物包含少于500ppm，优选少于100ppm，更优选少于50ppm，还更优选少于10ppm且特别少于5ppm的水。29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中按所述药物组合物的总重量计，所述组合物包含大于0.5ppm，如大于1ppm的水。30.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中按所述药物组合物的总重量计，所述组合物包含少于1000ppm，优选少于500ppm，更优选少于100ppm且特别少于50ppm的氧。31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中按所述药物组合物的总重量计，所述组合物包含大于0.5ppm，如大于1ppm的氧。32.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种福莫特罗化合物和所述至少一种皮质类固醇呈微粉化形式。33.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其不含穿孔微结构。34.一种密闭容器，其含有根据权利要求1至33中任一项所述的药物组合物。35.根据权利要求34所述的密闭容器，其为无涂层铝罐。36.根据权利要求34或权利要求35所述的密闭容器，其是配合定量吸入器(MDI)使用的加压气雾剂容器。37.一种定量吸入器(MDI)，其装配有根据权利要求36所述的密闭容器。38.一种用于治疗患有或可能患有呼吸系统疾病的患者的方法，包含给所述患者施用治疗或预防有效量的根据权利要求1至33中任一项所述的药物组合物。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述呼吸系统疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯图尔特·科尔，蒂莫西·詹姆斯·诺克斯，
申请(专利权)人：墨西哥氟石股份公司，
类型：发明
国别省市：墨西哥,MX