用于静脉内注射Danirixin的制剂制造技术

本发明专利技术涉及氢溴酸盐形式的danirixin的改善制剂。该改善的制剂可为包含danirixin的水性静脉内制剂，或包含danirixin的冻干药物固体组合物，该冻干药物固体组合物可重构以提供静脉内给药的溶液。

Preparation for intravenous injection of Danirixin

The invention relates to an improved formulation of danirixin in the form of hydrobromate. The improved preparation can be an aqueous intravenous preparation containing danirixin, or a freeze dried solid composition containing danirixin, which can be reconfigurable to provide a solution for intravenous administration.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于静脉内注射Danirixin的制剂
本专利技术涉及用于静脉内给药的danirixin的药物组合物、包含所述组合物的组合、试剂盒和药物以及用于治疗CXCR2拮抗剂所针对的疾病或病症的方法。
技术介绍
CXCR2是一种趋化因子受体，其在嗜中性粒细胞中高度表达，且通过该受体的信号传导引起炎性细胞募集至受伤组织。参见Morohashi，等人，LeukocyteBiol，1995.57:180和McColl，等人，J.Immunology，1999，163:2829。已显示，CXCR2和其一些配体(例如，IL-8)在人类炎性呼吸道病症期间显著上调。因此，能够结合至CXCR2受体和抑制CXCR2配体结合(例如，IL-8)的化合物可帮助治疗与CXCR2配体生成增加相关的症状。因此，这样的化合物可治疗与CXCR2配体诱导的嗜中性粒细胞和T-细胞亚型的趋化性相关的炎性症状。急性病毒和细菌肺感染引起显著免疫炎症和黏液生成，其通常导致呼吸道阻塞、呼吸困难和住院治疗。在症状开始后不久施用时，当前抗病毒治疗和抗生素作用可取得不同程度的成功。尽管传染剂在疾病和致病性方面发挥作用，但针对感染的过度免疫反应也显著促进严重呼吸道疾病的病因，如呼吸道合胞体病毒(RSV)和流感(IFV)。特别是，RSV感染期间过度生成黏液对婴儿有害，因为其阻塞肺的小呼吸道，并阻碍正常氧气交换。在RSV感染的小鼠模型中，经由CXCR2的信号传导有助于过度生成黏液和呼吸道高反应性。用抗CXCR2抗体进行免疫中和，且CXCR2-/-小鼠显示显著减少在RSV感染后肺中的黏液。Tate，Reading.PlosOne.March2011，Volume6，Issue3。还据报导，用CXCR2配体抗体(MIP-2)治疗的流感感染小鼠显示减少的肺嗜中性粒细胞计数，同时改善肺病理，而不影响病毒复制和清除。Miller，Lukacs.TheJournalofImmunology，2003，170：3348–3356。总之，已显示，CXCR2和其一些配体(例如，IL-8)在人类呼吸道感染期间显著上调。因此，需要额外医学疗法，其可有益地靶向呼吸道感染的多个方面，包括，例如过度炎症、过度生成黏液和气道高反应性。WO2007/124424公开了可用于治疗IL-8介导的疾病状态的化合物，包括化合物N-{4-氯-2-羟基-3-[-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲，和对映异构体N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲；两者在本文可互换地称为“danirixin”。Danirixin是开发用于治疗慢性阻塞性肺病的小型、高亲和力、选择性和可逆性CXCR2拮抗剂。Miller，E.等，EuropeanJournalofDrugMetabolismandPharmacokinetics39.3(2014)：173-181。Danirixin已经在临床前研究中体外和体内证明了CXCR2活性的有效拮抗作用。其效力和作用持续时间支持其作为口服抗炎剂用于治疗与嗜中性粒细胞聚集相关的病症的潜在用途。通过释放组织破坏性蛋白酶和其他介质，嗜中性粒细胞被认为是过度粘液产生、气道狭窄和肺实质破坏的重要贡献者，且是导致与慢性阻塞性肺病或COPD相关的肺功能下降的部分原因。Miller，E.等，EuropeanJournalofDrugMetabolismandPharmacokinetics39.3(2014)：173-181。Danirixin在pH<2时具有最高的溶解度。因此，口服摄入的danirixin的临床开发集中于优化胃内溶解以递送在小肠中吸收的药物溶液。胃内pH值升高可能对danirixin的溶解和吸收产生重大影响。Miller，E.等，EuropeanJournalofDrugMetabolismandPharmacokinetics39.3(2014)：173-181。最近，发现danirixin的氢溴酸盐在口服给药后与游离碱相比在更高的pH下表现出改善的溶解度和溶解性质。参见国际专利申请公开号WO2015071235。一些患者也服用质子泵抑制剂，因此可具有高于平均的胃pH值。此类患者不会像其他健康患者一样接受相同的游离碱暴露量，因此氢溴酸盐增加的溶解度和溶解性有助于增加此类患者的暴露量。因此，向患者提供改进的danirixin氢溴酸盐的制剂将是有利的，所述制剂可以被施用于患者，例如在重症护理环境中，例如静脉内制剂。当然，任何这样的静脉内制剂必须在产品的保存期限显示足够的溶解度以及化学和物理稳定性。
技术实现思路
在一方面提供了danirixin或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一方面提供了danirixin(也称为N-{4-氯-2-羟基-3-[-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲)的氢溴酸盐，特别是danirixin的对映异构体(也称为N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲)的氢溴酸盐。在一方面提供了药学上可接受的赋形剂，其选自甘露醇和柠檬酸盐缓冲剂中的一种或多种。在一方面提供了药物组合物，其包含作为其氢溴酸盐形式的danirixin、甘露醇和柠檬酸盐缓冲剂，其中当在水中重构时所述pH为约4。在一方面提供了药物组合物，其包含作为其氢溴酸盐形式的danirixin、甘露醇和柠檬酸盐缓冲剂，将其冷冻-干燥以形成冻干粉末。在一方面提供了药物组合物，其包含作为其氢溴酸盐形式的danirixin、甘露醇和柠檬酸盐缓冲剂，其用作静脉内治疗。在一方面提供了药物组合物，其包含作为其氢溴酸盐形式的danirixin、甘露醇和柠檬酸盐缓冲剂，其用作静脉内治疗以治疗源自传染病的症状。在一方面提供了药物组合物，其包含作为其氢溴酸盐形式的danirixin、甘露醇和柠檬酸盐缓冲剂，其用作静脉内治疗以治疗源自呼吸道传染病的症状。代表性实施方案的详述在本申请全文中，提到关于化合物和组合物的各种实施方案。所述的各种实施方案意在提供各种示例性实例并且不应被解释为备选物类的描述。相反，应该指出，本文中提供的各种实施方案的描述可具有重叠范围。本文公开的实施方案仅是示例性的并且无意限制本专利技术的范围。要理解的是，本文所用的术语仅用于描述具体实施方案且无意限制本专利技术的范围。在本说明书和随后的权利要求中，提到许多术语，它们应被定义为具有下列含义。本文所用的“化合物”和“化学实体”是指由本文公开的通式包括的化合物、该通式的任何亚类以及该通式和亚通式内任何形式的化合物，包括化合物的外消旋化合物、立体异构体和互变异构体。如本文所述，术语“有效量”是指研究者或临床医师正在寻求的将引起组织、系统、动物或人的生物或药物反应的药物或药剂的量。而且，术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应受试者相比，导致疾病、障碍或副作用改进的治疗、愈合、预防或改善，或减少疾病或障碍的进展速度。该术语在其范围内还包括有效提高正常生理功能的量。如本文所述，术语“赋形剂”是指用于将活性药物成分(API)配制在药物制剂中的物质。赋形剂(例如，甘露醇、乳糖、淀本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物，包含:氢溴酸盐形式的danirixin；和一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括甘露醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.30 US 62/260,7271.药物组合物，包含:氢溴酸盐形式的danirixin；和一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括甘露醇。2.药物组合物，包含:氢溴酸盐形式的danirixin；和一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括磺基丁基醚-β-环糊精。3.药物组合物，包含:氢溴酸盐形式的danirixin；和一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括：磺基丁基醚-β-环糊精、甘露醇和柠檬酸盐缓冲剂。4.根据权利要求1的药物组合物，其中danirixin具有以下结构：5.根据权利要求1的药物组合物，其中danirixin具有以下结构：6.根据权利要求1的药物组合物，其中所述组合物为水性组合物。7.根据权利要求1的药物组合物，其中所述组合物为适合静脉内给药的水性...

【专利技术属性】
技术研发人员：R阿普费尔鲍姆，Y吴，AJ皮特，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权第二号有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB